Perspectivele unei noi prokinetice cu un mecanism dual de acțiune în terapie

IV Maev, A.A. Samsonov, A.N. Odintsova, E.V. Belyavtseva, M.G. Zadorova
Medical University GOU VPO de Stat din Rusia Medical University, Moscova Problema dezvoltării bolii de reflux gastroesofagian (GERD), si tactica de tratament, luând în considerare principalele mecanisme patogenice. Astăzi, direcția de conducere în tratamentul GERD este terapia kislotosupressivnaya, în particular, cu ajutorul pompei de protoni (IPP) inhibitori. Cu toate acestea, având în vedere că, chiar și cele mai eficiente PPI nu afectează cauza principala a bolii - o încălcare a funcției motorii a tractului digestiv in tratamentul pacientilor GERD demonstreaza in continuare utilizarea de medicamente cu efect procinetic pe secțiunile superioare ale tractului gastro-intestinal. Pregătirea unei noi generații de prokinetics este clorhidrat de itopride (Ganaton) - antagonist al receptorilor dopaminergici D2 și blocant al acetilcolinesterazei. Caracteristici ale farmacodinamica și farmacocinetica Ganaton permit utilizarea acestuia la pacienții cu GERD în tratamentul preventiv continuu în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni, și ca monoterapie.






Cuvinte cheie. boala de reflux gastroesofagian, sfincterul esofagian inferior, refluxul duodenal-gastric, prokinetica, clorhidratul de tacopridă, inhibitorii pompei de protoni

In dezvoltarea multor boli gastroenterologice comune, boala de reflux in special gastro-esofagian (GERD), un rol important este jucat de tulburări ale funcției motorii a tractului digestiv. Baza GERD este o încălcare a funcției motorii-evacuare a organelor zonei esophagogastroduodenal conduce la aruncare sistematică, lungă în esofag conținutului gastric și duodenal fiind agent daunator agresiv pentru mucoasa esofagiana.

Mecanisme patogenetice de dezvoltare a GERD

Se crede că se dezvoltă ca rezultat al dezechilibrului GERD între componentele de influenta bombardați agresive si a sistemului de protecție trei esofagiana constând bariera antireflux, purificarea mecanismelor de rezistență la acizi și țesut [1-3]. Componentele care definesc proprietățile dăunătoare substanțe reprezentate de acid clorhidric, pepsina, sărurile biliare bombardați (legat și liber), enzime pancreatice și. Deteriorarea esofagului este determinată de pH-ul conținutului gastric. Dacă pH-ul este neutru sau alcalin ca pacienți după gastrectomie sau gastrita atrofică, agenți de deteriorare includ săruri biliare libere și enzime pancreatice. Cu toate acestea, ionii de hidrogen sunt principalul agent daunator reflyuktata, iar capacitatea lor de a exercita o acțiune dăunătoare depinde de timpul de expunere și concentrația, t. E. pH-ul [2, 4].

Bariera antireflux, ceea ce reprezintă prima etapă de protecție esofagian în trei etape includ sfincterului esofagian inferior (LES), intraabdominal segment esofag picioare diafragmatice phrenic-esofagian de evacuare a ligamentului mucoasei și un unghi ascuțit His- [5]. O importanță majoră este acordată reducerii presiunii bazale în zona SEN [6]. NPS și diafragma - structura principala responsabilă pentru crearea unei presiuni ridicate (10 la 30 mmHg ..) La joncțiunea gastro-esofagian. Această zonă previne reflux, deoarece separă două zone adiacente de presiune joasă: o cavitate gastrică (. 5 mm Hg presiune atmosferică st.vyshe) și în cavitatea esofagian (5 mm Hg sub presiunea atmosferică ..). presiune Tonic generat de mușchiul neted circular NPS este amplificat în timp ce reduce nivelul picioarelor ale diafragmei în timpul inspirației și expirația și în momentele în care presiunea crește intragastrice, cum ar fi strănut, tuse, torsul [5]. La repaus, NPCs contracția tonice acceptate, cu excepția tonusului viscerala mușchii neuronii excitatori colinergici. relaxare scurt NPS înghițirea alimentelor însoțite de un val de peristaltice care se închide și șterge lumenul esofagian.

Ca la persoanele sanatoase si in GERD observat fenomenul unui trecător, relaxare PNA tranzitorie [7, 8] (aer eructații), care este cauzata cel mai frecvent prin întindere peretele stomacului atunci când mănâncă pentru reducerea presiunii intragastrice prin aerisirea din stomac cu bule de gaz . Astfel, cu excepția eructații aerului (de multe ori în timpul de relaxare NPS) apariția refluxului conținutului gastric datorită faptului că relaxarea tranzitorie PS stocată în zona de înaltă presiune, de asemenea, o lungă perioadă de timp (aproximativ 20 de secunde) ca relaxarea NPS initiat la inghitire, dar nu există nici o curățare val peristaltic a lumenului esofagului [9]. Pacientii cu GERD fenomen observat frecvent descris, lung [10] și sunt cauza debutul simptomelor (arsuri, eructatii, regurgitare).

În general, cu GERD au fost descrise trei situații principale în care există un reflux patologic: relaxarea tranzitorie a NPS, funcționarea insuficientă a NPS și creșterea presiunii intra-abdominale.

In cadrul studiului am activitatea motorie gastric si duoden metoda 12 dinamică gastrostsintigrafii la 204 pacienți cu GERD a relevat predominanța semnificativă (68,6%), cazurile de golire gastrică lentă (Fig. 1). III, în care atunci când gradul de GERD Savary-Miller tip de clasificare dismotoriki activ observate la 100% din cazuri.


Fig. 1. Frecvența detectării încălcărilor evacuării
funcțiilor stomacului la pacienții cu GERD
(date privind gastroscintigrafia dinamică) (%)

Computer electrogastrogram periferic (PKEGEG) în 76% din cazuri identificate de tipul de schimbare în necoordonare funcțională a motilității stomacului și duodenului 12. Mai mult decât atât, înainte de masă 23,2% dintre pacienți au prezentat o reducere a activității electrice a stomacului când indicatorii de activitate normala a motorului duodenului 12 cu normalizarea ulterioară a motilității gastrice după masă. La 45,8% dintre pacienții postesc activitate electrică detectată au crescut cu 12-duoden cu normalizarea activității motorii după stimularea cu indicatori nemodificați alimentari activitatea electrica gastric, adică. E. tranzitorie hiperkinezie 12 ulcer duodenal. În 31% din cazuri au fost identificate redus activitatea electrică performanța duodenului 12 pe stomacul gol, care normalizat după stimulare alimentară, în timp ce absența oricăror modificări în activitatea electrică a frecvențelor stomacului. Caracteristic, în toate cele trei cazuri, dar cu o frecvență diferită, RDG sa observat că în mod semnificativ mai frecvent (93%) a fost detectat la pacienții cu un al doilea exemplu de realizare dismotoriki.

În general, frecvența de detectare la toti pacientii Prc metoda GERD PKEGEG a fost de 82,4%, crescând direct proporțional cu severitatea bolii (Fig. 2). Aceste date confirmă faptul că odată cu creșterea severității crește GERD și numărul de refluxuri mixte (conținutul stomacului + conținutul duodenului 12). Un astfel de model nu poate fi ignorat, adică. K. Este refluxuri mixte, în multe cazuri, duce la complicații severe ale GERD, cum ar fi esofag (aspectul esofagian tsilindrokletochnoy de metaplazie scuamoasa cu un risc de a dezvolta adenocarcinom în continuare) Barrett.








Fig. 2. Frecvența de detectare a GDR
la pacienții cu GERD prin metoda PKEGEG

De asemenea, important în patogeneza GERD este o încălcare a motorului în sine al esofagului, incluzând o schimbare în rezistența și durata contracțiilor peristaltice, creșterea sau scăderea tonului sfincterilor săi. În patogeneza GERD, slăbirea peristalisului esofagului este importantă, ceea ce duce la o încetinire a golării și la o scădere a contractilității pereților esofagului în timpul refluxului; reducerea presiunii; relaxarea excesivă și distrugerea funcției antireflux [2].

Un rol important în apariția tulburărilor motorii ale esofagului și stomacului care stau la baza dezvoltării GERD alocate dezechilibru de piese simpatic și parasimpatic ale regulamentului nervos al tractului gastro-intestinal (GIT), și ca o consecință a acesteia - o încălcare a activității peristaltice. reglementarea vegetative a activității motorii-evacuare a organelor zonei esophagogastroduodenal este realizată cu receptorul principal (colinergici, adrenergici, dopamina, serotonina, motilinovyh, colecistochinina) și mesagerii cei mai importanți, inclusiv hormoni gastrointestinale stimulează (acetilcolina, motilin, gastrina, serotonina, insulina, substanța P) și frânarea, deprimant activitatea motorie (dopamină, secretina, colecistochinina, oxid nitric, glucagon, somatostatina, enchefalina vasoactiv INTEST peptid nal). Unul mesageri importanți care au efecte inhibitoare asupra elementelor gastrice musculare netede, dopamina este secretat în secțiunile individuale ale peretelui gastric și acționează prin intermediul receptorilor dopaminei specializate, aici aranjate. Dezechilibrul coordonează acțiunile stimulatorilor și inhibitori ai motilității tractului digestiv, manifestate, de exemplu, în plus față de activitatea dopaminei, conducând la gipomotornoy esofag dischinezie, stomac, duoden 12 până la apariția contracțiilor necoordonat necoordonare antorduodenalnoy, Gastroenterită funcțional și duodenostază. Se observă adesea declin paralel în LES presiune, să dezvolte o incompetență patologică a cardia și boala de reflux gastroesofagian.

O anumită importanță în dezvoltarea dereglărilor motorii care stau la baza patogeneza GERD, au influență asupra motilității anumitor componente alimentare (grasimi, ciocolata, fructe citrice, roșii, cafea, alcool, etc.), precum și primirea de medicamente (anticolinergice, p-blocante, antagoniști donatori de azotat de calciu și nitrați) și de fumat.

Din motive organice care conduc la dezvoltarea GERD includ la reflux hernie hiatala asociată cu dispariția unghiului Hiss - mecanism important cardia anatomic elementul obturator [2].

Toate cele de mai sus indică faptul că o încălcare a activității motorii a tractului gastrointestinal superior în patogeneza GERD este factorul determinant, ceea ce creează condiții pentru contactul conținutului gastric agresiv cu mucoasa esofagiană, apariția modificărilor morfologice și manifestări clinice ale bolii.

Tactica tratamentului cu GERD

Cu toate acestea, până în prezent, ceea ce duce directia in tratarea GERD este eliminarea acidifiere în esofag prin blocarea producerii de acid a stomacului transportate glandele parietale folosind inhibitori ai pompei de protoni (IPP); legarea componentelor agresive ale conținutului gastric; crearea de obstacole în calea ultimului contact cu mucoasa esofagiană (prin utilizarea de antiacide, alginați).

Trebuie spus că această abordare pentru a trata GERD este dictat, pe de o parte, succesele reale de oprire nu numai clinică, dar, de asemenea, manifestările morfologice ale bolii, prevenirea complicațiilor, și pe termen lung kislotosupressivnoy terapie de întreținere - și stabilizarea stat la rate normale de acidifiere a esofagului. Pe de altă parte, până de curând, în arsenalul terapeutului, gastroenterolog nici un mijloc eficient și sigur pentru corectarea tulburărilor motorii la pacienții cu GERD, ceea ce ar permite să efectueze un control cu ​​motor suficient de mult timp, fără a provoca efecte secundare ale procinetic farmacologice disponibile pe piață.

În acest sens, astăzi medicamentele de alegere în tratamentul GERD, inhibă în mod eficient secreția de acid în stomac, IPP sunt, în special ultima generație (pantoprazol, rabeprazol). Cu forme erozive ale bolii, ele devin o componentă obligatorie.

Cu toate acestea, trebuie amintit că, chiar și cele mai eficiente până în prezent PPI nu afectează cauza principala a bolii - alterarea funcției de cardia a mecanismului obturatoare, motilitatea stomacului și duodenului 12, iar după încetarea numirii acestora cu majoritatea pacienților cu recădere are loc relativ repede. În unele cazuri, IPP nu elimina unele simptome, cel mai frecvent asociate cu dysmotility esofagiene și de stomac, hipersensibilitate a stomacului sa se intinda. În astfel de cazuri, utilizarea prokineticii este indicată, de asemenea, în tratamentul pacienților cu GERD.

Prin analizarea caracteristicilor agenților care au un efect prokinetic asupra tractului gastro-intestinal superior, este necesar să se ia în considerare separat următoarele preparate:

  • Bethanechol - agonist colinergic, crește semnificativ tensiunii bazale NPC crește contracții esofagiene, secreția de salivă, reduce efectele bolii de reflux gastro-esofagian, dar nu accelerează evacuarea gastrică întârziată [22]. Cu toate acestea, utilizarea clinică a acestui medicament este sever limitată din cauza efectelor secundare semnificative, în primul rând secreție crescută de tulburări dizuricheskih de acid clorhidric, apariția spastică dureri abdominale, dezvoltarea bronhospasm și colab. [23].
  • Metoclopramida (Cerucal) este un blocant neselectiv al receptorilor dopaminergici; Locul de acțiune este regiunea de declanșare a chimioreceptorului a creierului și a tractului gastro-intestinal superior. Medicamentul are un efect de normalizare asupra activității locomotoare a stomacului si creste antrale contracțiilor amplitudinii coordonatelor motilitatea gastroduodenală, accelerează evacuarea gastrică, relaxeaza 12 duoden, reduce severitatea DGR. Cu toate acestea, penetrarea prin bariera sange-creier, medicamentul cauzează adesea efecte secundare semnificative, cum ar fi reacții extrapiramidale, somnolență, letargie și altele. In special cu utilizarea prelungită.
  • Domperidonă (Motilium) - De asemenea, cu privire la mecanismul de acțiune este un antagonist al receptorilor dopaminei periferice și centrale. Localizare - zona de stimulare a chemoreceptorilor creierului și a tractului gastro-intestinal superior. Medicamentul imbunatateste motilitatea gastrică, normalizeaza golire, mărește contracțiile peristaltice ale antrul și duodenului 12, elimină zona pilorobulbarnoy discoordination reduce bobine, și de asemenea crește tonusul sfincterului esofagian inferior. Medicamentul este slab penetrează bariera hematoencefalică și, practic, nu provoacă tulburări extrapiramidale, dar utilizarea pe termen lung se observă creșterea nivelului prolactinei în plasma sanguină și efectele secundare asociate.
  • Cisapridă (koordinaks) - serotonina agonist, una dintre cele mai eficiente medicamente de prokinetics. Mecanismul său de acțiune implică eliberarea acetilcolinei din activarea receptorului serotoninei plex mioenteralnogo. În plus, cisapridă are un efect contractil direct asupra musculaturii netede a tractului gastro-intestinal și, spre deosebire de alți agenți prochinetici capabili de a stimula motilitatea tractului gastro-intestinal. Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare grave - elongatie intervalului Q-T și apariția de aritmii ventriculare - aplicarea cisaprid brusc limitată.
  • Macrolide (eritromicină și derivații săi) interacționează cu receptorii motilin prin imitarea acțiunea unui regulator fiziologic al gastroduodenale migratoare complexe cu motor. Eritromicina poate provoca contracții peristaltice puternice similare cu cele ale complexului motor de migrare, accelerarea golirii gastrice de alimente solide și un lichid, dar o aplicare largă în tratamentul pacienților cu GERD eritromicina nu există, deoarece efectele sale asupra motilității esofagului este practic absentă. In plus, sa constatat o reducere semnificativă a eficienței eritromicinei în atonia gastric fond după prelungit aplicarea acesteia, care creează obstacole în calea utilizării acestui medicament în GERD [24].

Experiența în utilizarea acestor procinetic cu GERD, in special medicamente, cum ar fi metoclopramid, domperidonă și cisapridă, atât în ​​țara noastră și în străinătate este suficient de mare, cu toate acestea, din cauza gamei largi de efecte secundare ale medicamentelor din generațiile anterioare, precum și durata scurtă a acțiunilor lor utilitatea acesta din urmă era deseori pus la îndoială [25, 26].

Ganaton în tratamentul GERD

Deschideți studii clinice Itopride clorhidrat în Statele Unite, Japonia, Germania, India și alte țări au demonstrat eficacitatea clinică ridicată a medicamentului la pacienții cu dispepsie funcțională, gastrită cronică, gastropareza diabetică și GERD. Medicamentul se caracterizează prin tolerabilitate bună și fără efecte secundare semnificative. La pacienții cu dispepsie funcțională și gastropareza diabetică Itopride stimulează în mod eficient contractilitatea stomacului, accelereaza golirea elimina antroduodenalnuyu discoordination [27-29].

Astfel, noi oportunități de terapie completă patogenica a GERD, inclusiv corectarea tulburărilor motorii ale esofagului, stomacului și duodenului 12, restaurarea activității lor Mioelectric normală și coordonarea reciprocă cu apariția pieței interne eficiente și procinetic în condiții de siguranță clorhidrat de Itopride (Ganaton).

Utilizarea Ganaton la pacienții cu GERD este posibilă atât în ​​regimul de monoterapie pentru forme ușoare ale bolii, cât și în combinație cu tratamentul IPP.

Aparent, cu caracteristicile farmacodinamica și farmacocinetica poate Ganaton aplicarea acestuia la pacienții cu GERD în tratament continuu și preventiv, în combinație cu IPP și în monoterapie. În acest caz, nu este exclusă corectarea dozei standard a ambelor componente în direcția de scădere.







Articole similare

Pagina anterioară

Pagina următoare

Trimiteți-le prietenilor: