receptorul nicotinic al acetilcolinei a fost deschis la începutul secolului XX,. ca „structura receptorilor de nicotină“, de aproximativ 25-30 de ani înainte de a fi fost investigat rolul său în efectuarea semnalelor nervoase generate prin intermediul acetilcolinei. După contactul de acetilcolină (ACh) în molecula receptor întredeschis canal cation permeabil, ceea ce duce la depolarizarea membranei celulare și generarea unui impuls nervoase in contracția neuron sau mușchi din fibre (în cazul sinapsei neuromusculare).
Concentrațiile mari de receptori nicotinici de acetilcolină unele organe patine electrice. în special, de la Torpedo californica și Torpedo marmorata. împreună cu eliberarea de α-bungarotoxină (αBGT. - polipeptida din veninul de șarpe Bungarus multicinctus care este ligand ireversibil și antagonist specific al acetilcolinei la receptorii nicotinici de la sinapse neuromusculare), a permis purificarea biochimică și studiu detaliat al receptorilor nicotinici ai acetilcolinei, precum și pentru a identifica situsul de legare al acetilcolinei . Sa dovedit că acest receptor este complex geterooligomernym format din patru subunități diferite de proteine, care au fost numite în funcție de greutatea lor moleculară (în kilodaltoni): α (40), β (50), γ (60), δ (65). Atunci când expresia naturală într-o celulă inițial ca complecși dimerici ai α-γ și α-δ, se formează apoi trimer α-β-δ și, în final, după combinarea dimer și trimer în membrana celulelor embedded cu funcționale pentamer α2βγδ stoichiometrie.
Site principal agonist al acetilcolinei de legare localizat pe exterior suprafața fiecărei celule din subunitățile M1 în apropierea segmentului înconjurat de două resturi de cisteină adiacente (numerele 192 și 193 în structura primară); pentru a forma un situs de legare funcțional, aceste resturi de cisteină trebuie unite printr-o punte disulfurică între atomii lor membru sulf. Este de asemenea important pentru legarea acetilcolinei (dar nu întotdeauna critic) factor este prezența în locul resturilor de tirozină și triptofan. situs de legare Acetilcolina este format din trei paralele a-helix ale moleculei de proteină, prin care este situată într-o cavitate între acestea. Pentru a deschide domeniul vneshnekletochny receptor canalului ionic la cel α-subunitate, situată în regiunea restului Lys-125 situat la aproximativ 10 Angstromi de situsul de legare al acetilcolinei nu a fost detectat de acetilcolină și endogen compus 5-hidroxitriptamina, precum și o clasă specială de agoniști - derivați de fizostigmină. Regiunea din apropierea restul Lys-125 și porțiunile adiacente ale macromoleculelor de receptori care cuprind o punte disulfură (Cys128-Cys142), sunt foarte similare în toate subunitățile receptorului nicotinic. Având în vedere că, γ- p-, și delta-subunitate lipsită de situsuri de legare a agonistului, ele sunt numite subunitățile „structurale“.
Porțiunea transmembranară a receptorului formează un canal ionic al cărui pereți sunt formați de segmentele M2 ale tuturor celor cinci subunități. Sa dovedit că o perturbație relativ mică, și anume 4 ° răsucire pe două subunități de legare agoniste conduce la segmente de deplasare semnificative și deschiderea porilor canalului ionic M2, care este o condiție de apariție a curentului prin receptorul cation.
Soiuri de receptori nicotinici
Varietățile receptorilor nicotinici și proprietățile lor farmacologice
Fiziologie și farmacologie
Caracteristica electrofiziologică a receptorilor nicotinici ai țesutului muscular a fost dată mai întâi datorită atingerii intracelulare a potențialelor electrice; În plus, receptorul nicotinic a fost unul dintre primii care a înregistrat curenții electrici care trec printr-un singur canal receptor. Folosind ultima abordare a fost posibil să se demonstreze că canalul ionic al acestui receptor există în stări deschise și închise discrete. În starea deschisă, receptorul poate trece ioni de Na +. K + și, într-o măsură mai mică, cationi divalenți; conductivitatea canalului de ioni este astfel o constantă. Cu toate acestea, în timp ce existența canalului în starea deschis este o caracteristică care depinde de potențialul de tensiune aplicată la receptor, în care receptorul este stabilizată în stare deschisă în timp ce se deplasează de la tensiuni joase (depolarizarea membranei) la mare (hiperpolarizare). aplicarea de acetilcolină și alți agoniști ai receptorului lung care acționează conduce la o reducere a sensibilității sale la moleculele de receptor și de a crește timpul de staționare a canalului ionic în poziția închis - adică, există fenomenul de desensetizatsii al receptorului nicotinic.
Caracteristica clasică a receptorilor nicotinici din ganglionul nervoase din creier este un raspuns colinergic la stimularea electrică, care este blocat dihidro-β-eritroidinom; In plus, pentru acești receptori de legare cu afinitate ridicată caracteristică de nicotină marcat cu tritiu. receptori αBGT sensibili la nivelul neuronilor din hipocampus sunt caracterizate prin sensibilitate scăzută la acetilcolină, spre deosebire de receptorii αBGT insensibil. Și circularea receptori sensibili la αBGT antagonist competitiv selectiv este metillikakonitin și unii derivați anabeziina provoca un efect de activare selectivă asupra acestui grup receptor. Conductivitatea canalului ionic receptorii αBGT sensibili este destul de mare (73pS); ele au, de asemenea, un nivel relativ ridicat de ioni de calciu conductanta, comparativ cu ioni de cesiu. Acest receptor are o proprietăți neobișnuite dependente de tensiune: curent celulă generală este înregistrată în starea fiziologică, după aplicarea electrice o potentiale valori depolarizanți indică o scădere semnificativă a trecerea ionilor prin canale ionice; Acest fenomen este guvernat de concentrația ionilor Mg2 + în soluție. Pentru comparație, receptorii nicotinici de pe celulele musculare nu suferă nici o modificare a curentului ionic la schimbarea valorilor potențialului electric de membrană, și receptorul N-metil-D-aspartat, care are de asemenea o permeabilitate relativ ridicată la Ca2 + (APC / PC 10.1), dă modelul invers schimbări în curenții ionici ca răspuns la modificarea potențialului electric și prezența ionilor de magneziu: creșterea potențialului electric la valorile hiperpolarizare și concentrațiile crescătoare de Mg2 + ioni, curentul de ioni prin blocarea receptorilor activ etsya.
O altă proprietate importantă a receptorilor nicotinici neuronali sensibili la αBGT este răspunsul lor la stimulare. Expunerea la concentrații ridicate de acetilcolină conduce la o desensetizare foarte rapidă a răspunsului unui singur canal și la o scădere rapidă a răspunsului electric al întregii celule. Expunerea repetată a impulsurilor scurte de acetilcolină conduce de asemenea la o scădere a amplitudinii maxime a răspunsului receptorului. În același timp, alimentarea cu energie a celulei cu molecule de energie înaltă (ATP, fosfocreatină, creatină-fosfokinază) sau produsele intermediare ale metabolismului lor poate preveni o astfel de scădere. Aproape toate aspectele legate de agonisti ai receptorului nicotinic sensibili la αBGT operare inclusiv eficiența, efectele de cooperare, precum și fracționare asupra activității și desensetizatsiya Ca2 + extracelular guvernata de concentrare. O astfel de reglementare poate fi deosebit de importantă în cazurile în care receptorii sunt localizați pe dendriți.
În plus față de activarea selectivă atsetilholinpodobnymi agoniști ai receptorului, al receptorului nicotinic, subtipurile toți derivații activați ai fizostigmină; Cu toate acestea, această activare este caracteristic doar a curenților de joasă frecvență receptor unic care nu poate fi dezactivat antagoniști ai acetilcolinei. Studii recente arată că activitatea receptorilor nicotinici, obținut prin acetilcolină sau alți agoniști, pot modulate pozitiv derivați de fizostigmină care se leagă cu situsul specific pe molecula receptor. Prezența unui ligand endogen al acestui sit este considerată posibilă, iar candidatul cel mai probabil pentru acest rol este 5-hidroxitriptamina.
Neuroanatomie și patologie
Rolul receptorilor nicotinici periferici este evidențiat în bolile autoimune, în care sunt afectate formele individuale de receptori. La pacienții care suferă de miastenia gravis. anticorpii la receptorii nicotinici muscari împiedică funcționarea normală a mușchilor, ceea ce duce la o slăbire generală a acestora din urmă (simptomul primar al bolii).
În disfuncția sistemului nervos central a receptorilor nicotinici de acetilcolină din hipocampus și cortexul emisferelor cerebrale conduce la apariția bolii Alzheimer.
Toxinele care pot suprima funcționarea receptorilor nicotinici se găsesc în numeroși reprezentanți ai regnurilor de legume și animale. Un blocant specific al receptorilor nicotinici de acetilcolină este α-anatoxina, sintetizată prin alge albastre-verzi din specia Anabaena flosaquae. Aceste alge, crescând activ în corpurile de apă dulce în perioadele de "înflorire", sunt foarte toxice pentru multe hidrobionți (inclusiv pești) și pot duce la moartea lor în masă. Unele otrăvuri ale plantelor care conțin substanțe care pot afecta receptorii nicotinici (tubocurarină fizostigmină, metillicaconitină etc.) au fost folosite de triburile sălbatice pentru războaie și vânătoare din cele mai vechi timpuri. Printre reprezentanții regnului animal, anumiți șerpi (a-bungarotoxin) și broaște (gistrionicotoxine) posedă otrăviri cu acțiune similară. Printre substanțele anorganice, blocanții specifici ai acestui tip de receptor sunt sărurile de plumb decât într-o mare măsură și se explică efectele lor neurotoxice.
În starea deschisă a receptorilor nicotinici de tip muscular sunt blocate de un mare număr de liganzi specifici - blocante ale canalelor de ioni. Acestea includ anestezice locale (bupivacaina. Cocaină. Piperokain, lidocaina), compus antimuscarinic (atropină. Scopolamina), antagoniști cu efect narcotic (naltrexona), toxine specifice (gistrionikotoksin), agenți și antibiotice antivirale (amantadina, quinacrine), stimulatoare (nicotină ), medicamente psihotrope (cocaină) și compusul organic de fosfor (diizopropilflyuorofosfat, sarin. VX). In ciuda naturii chimice diferite, acești agenți blocanți sunt în cele mai multe cazuri, moleculele sunt încărcate pozitiv asupra majorității suprafeței. Dat fiind faptul că site-ul, legarea la care prevede blocarea canalului de ioni, este sensibil la încărcarea membranei celulare, blocante de acțiune ale acestui canal este de asemenea elektrozavisimym; cu valori de încărcare a hiperpolarizării membranei de blocare apare cel mai activ.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: