TL lapin
Clinica de propedeutică a bolilor interne, gastroenterologie și hepatologie. VH Vasilenko MMA ei. IM Sechenov Moscova
Inhibitorii pompei de protoni sunt derivați de benzimidazol. Ele diferă una de cealaltă în structura radicalilor pe inelele de piridină și benzimidazol. Mecanismul de acțiune al diferiților reprezentanți ai acestei clase este același, diferențele fiind în principal legate de farmacocinetică și farmacodinamică.
Procesul secreției de acid clorhidric de către celulele parietale bazate pe transportul transmembranar de protoni și executate direct de pompa de protoni specific - H +, K + -dependente ATPaza. La activarea moleculelor de enzime sunt încorporate în membrana canaliculii secretorii ale celulei parietale datorită ATP și transferul de energie de ioni de hidrogen din celulele în lumenul glandei, schimbul lor pentru ionii de potasiu din spațiul extracelular. Din celulele citosol parietale (datorită gradientul concentrației de K +) sunt localizate ionii de clor (Cl-), rezultând în lumenul celulelor secretorii canaliculus Stuffer apare acid clorhidric. Prin operarea H +, K + -ATPaza creează un gradient de concentrație substanțială de ioni de hidrogen, și o diferență semnificativă este stabilită între citosol celulei pH parietale (pH 7,4) și lumenul canaliculus secretorie (pH
1). Inhibitorii pompei de protoni sunt baze slabe care se acumulează în mediul acid al tubulelor secretoare ale celulei parietale în imediata apropiere a moleculei țintă. Acolo, benzimidazolul suferă o serie de modificări: acestea sunt protonate și transformate în sulfenamidă tetraciclică. Astfel, de la predecesorul (promedicament), acestea trec în forma lor funcțională. Pentru a activa benzimidazoli, valorile pH-ului acid sunt importante, care ar trebui să fie mai mici decât pKa pentru azotul inelului piridinic (Tabelul 1) [17].
Tabel. 1. Valorile pKa ale diferiților inhibitori ai pompei de protoni
Diferențele menționate mai sus în structura inhibitorilor pompei de protoni, în principal legați de radicalii de pe inelul piridinic, determină proprietățile specifice ale reprezentanților individuali din această clasă. De exemplu, rabeprazol cea mai avantajoasă datorită pKa valori pot fi convertite într-o formă activă într-un interval de pH mai larg decât omeprazol, pantoprazol sau lansoprazol; acesta trece mai rapid în sulfenamidă decât alți inhibitori ai pompei de protoni, ceea ce determină o blocare rapidă a H +, K + -ATPazei. Datorită valorii pKa, acumularea rabeprazol în acumularea de celule parietale depășește de zece ori alți inhibitori ai pompei de protoni. Ar trebui, totuși, să fie remarcat faptul că această proprietate câștigătoare clinică nu: concentrația inhibitorilor pompei de protoni din canaliculele secretorii ale celulei parietale de 1000 de ori mai mare decât concentrația lor în sânge; În plus, valorile pH-ului în tubulii secretori favorizează activarea rapidă a acestor medicamente.
Sulfenamida tetraciclică este încărcată, deci nu poate penetra membranele și nu lasă compartimentul acid în interiorul tubulilor secretori ai celulei parietale. În această formă de inhibitori ai pompei de protoni formează legături covalente puternice cu resturile de cisteină mercapto H +, K + -ATPaza pentru a inhiba enzima tranziții conformaționale, și este „oprit de la locul de muncă.“ Inhibarea H +, K + -ATPazei de benzimidazolii substituiți este ireversibilă. Pentru ca celulele parietale să înceapă din nou secreția de acid, este necesar să se sintetizeze noi pompe de proton care nu conțin legare inhibitor. Durata efectului medicamentului este determinată de rata de reînnoire a pompelor de protoni. Este cunoscut faptul că jumătate din moleculele de H +, K + -ATPaza este actualizat la om timp de 30-48 ore - aceasta are ca rezultat o inhibare prelungită a producției de acid. Când prima recepție protoni inhibitor al pompei de efectul antisecretor nu este maxim, deoarece nu toate moleculele de H +, K + -ATPazei activat (construit în membrana secretorie) și poate fi parțial în citosol. Când aceste molecule, precum și pompele noi sintetizate apar pe membrană, ele interacționează cu dozele ulterioare ale medicamentului, iar efectul său antisecretor se realizează complet [16].
Pe baza mecanismului de acțiune, eficacitatea antisecretorie a inhibitorilor pompei de protoni este determinată de: 1) starea H +, K + -ATPaza (numărul de pompe activi, viteza de reînnoire a acestora) și 2), aria de sub curba care descrie dependența de concentrația medicamentului în sânge la timp (AUC - zona sub curba), funcție de biodisponibilitate și doză.
Absorbție și distribuție
După ingerare, absorbția inhibitorului pompei de protoni apare în intestinul subțire (preparatele sunt enterice), iar medicamentul intră în sânge. Este transportat la locul de acțiune - celula parietală a mucoasei gastrice și difuzia se acumulează în lumenul tubulelor secretoare. Se întâmplă o tranziție la forma activă - sulfenamida, datorită căreia devine posibilă legarea la grupele tiol ale cisteinei în pompa de protoni și blocarea acestei enzime. Inhibitorii pompei de protoni sunt distribuiți în principal extracelular și au un volum mic de distribuție. Proprietatea principală a acestei clase de medicamente este acumularea selectivă în mediul acid a tubulilor secretori ai celulei parietale. Formele încărcate (protonate) de benzimidazolii substituiți penetrează membranele biologice mai rău decât cele neîncărcate, astfel încât se concentrează acolo unde pH-ul este sub pH.
Biodisponibilitatea, metabolismul și eliminarea
După absorbție în intestinul subțire, orice inhibitor al pompei de proton intră în ficat, unde are loc așa-numitul metabolism "primul pasaj". Metabolizarea oricărui inhibitor al pompei de protoni este efectuată de două izoenzime ale sistemelor citocromului P450-CYP2C19 și CYP3A4. Metaboliții care rezultă sunt inactivi. Astfel, omeprazolul sub acțiunea CYP2C19 este transformat în hidroxiomeprazol și sub acțiunea CYP3A4 - într-o sulfonă. Apoi, hidroximomeprazolul sub acțiunea CYP3A4 și sulfona sub acțiunea CYP2C19 este transformată în hidroxisulfonă de omeprazol. Metabolitul se excretă prin rinichi și fecale (în proporție de 80:20).
Din cauza posibilității mutațiilor genei care codifică CYP2C19, în populația umană există trei grupuri de persoane cu diferite metabolismul inhibitorilor pompei de protoni: 1) homozigotii cu metabolism intens, 2), heterozigoți (o alelă mutantă) cu cel intermediar al metabolismului și 3) homozigoți (două mutante alele) cu o rată metabolică scăzută [25]. Timpul de înjumătățire, clearance-ul, inhibitori ai pompei de protoni AUC depind de polimorfism al genei ce codifică CYP2C19. De exemplu, perioada de înjumătățire un grup de oameni cu un metabolism intens este de aproximativ 1 oră la om, cu rată scăzută metabolice - de la 2 la 10 ore. Există studii care indică faptul că mai puțin rabeprazol alți inhibitori ai pompei de protoni depinde de metabolismul cauzate de CYP2C19, deoarece calea principală a transformărilor sale în organism - non-enzimatic pentru a forma tioeter rabeprazol [11]. Cu toate acestea, există dovezi ale unui impact convențional polimorfisme CYP2C19 asupra farmacocineticii rabeprazol și efectul său asupra pH-ului [10].
Fig. 1. Concentrarea esomeprazolului și a omeprazolului în plasmă [14]
Ca primul inhibitor de pompă de protoni, creat ca monoizomer, esomeprazol diferă în mod semnificativ de metabolizarea altor medicamente din această clasă. Stereoizomeri (compus a cărui molecule au aceeași secvență de legături chimice ale atomilor, ci un aranjament diferit al atomilor în raport cu celălalt în spațiu) pot diferi în activitatea biologică. Pentru o descriere a unei perechi de enantiomeri (stereoizomeri ale căror molecule sunt interconectate ca un subiect și incompatibil cu ea o imagine în oglindă) există nomenclatură comună, bazată pe localizarea grupărilor chimice în jurul atom special în moleculă (centru chiral așa-numitul). Perechi de izomeri optici marcați ca R (rectus, „dreapta sau spre dreapta“) și S (sinister, „stânga sau spre stânga“). Esomeprazol - un izomer S al omeprazolului, singurele disponibile în prezent inhibitori ai pompei de protoni, care există ca un izomer optic pur. Toți ceilalți reprezentanți ai acestei clase sunt un amestec de izomeri R și S în proporții egale (racemat). Foarte important, interacțiunea dintre enzimă și substrat stereoselectiv și inhibitori ai pompei de protoni metabolism, de asemenea, stereoselektiven. Esomeprazol complet metabolizate de citocromul P450, dar raportul dintre metabolizabil diferite izoenzimele R- și S-izomeri variază. R-izomer a fost metabolizat aproape complet CYP2C19 (98%, 5-hidroxi-metabolit - 94%, 5-O-desmetil- metabolitul - 4%). Doar 2% din izomerul R este metabolizat de către CYP3A4. Izomer S fiind CYP2C19 esomeprazol metabolizat într-o măsură mult mai mică (73%). Astfel, 27% din medicament este transformat în 5-hidroxi-metabolit, și 46% - metabolitul 5-O-desmetil-. Restul de 27% este metabolizat prin intermediul CYP3A4 la sulfonă [2]. Consecința este o esomeprazol clearance mai mic, comparativ cu omeprazol și izomerul R (de 3 ori față de izomer-R), care determină biodisponibilitatea mai mare. Cu alte cuvinte, un mare procent din fiecare doză de esomeprazol ramane in sange dupa metabolism „primul pasaj“, ca urmare, crește cantitatea de medicament ajunge H +, K + -ATPazei celulelor parietale ale stomacului. Probabil astfel metabolizarea esomeprazolului poate reduce dependența de eficacitatea sa polimorfisme CYP2C19.
Fig. 2. ASC a esomeprazolului și a omeprazolului într-o serie de doze
Se arată că ASC esomeprazol mai mare decât cu aceeași doză de omeprazol și izomerul R [3]. Pacienții cu GERD AUC în ziua 5 esomeprazol 20 mg pe zi a fost de 80% mai mare decât cu omeprazol în aceeași doză. Atunci când primește esomeprazol 40 mg 1 dată pe zi (doza standard recunoscut), ASC sale în ziua 5 a tratamentului a fost de 500% în ceea ce privește faptul că atunci când au primit o doza standard de omeprazol (20 mg; Figura 1) [14].. Este important de remarcat faptul că este de a crește doza de esomeprazol conduce la o creștere neliniara a ASC, de exemplu, cu creșterea dozelor de medicament crește ASC mai pronunțate decât o face la doze mai mari, de exemplu, omeprazol (fig. 2). Probabil, această dependență neliniară a jucat un rol crucial în alegerea unei doze standard de esomeprazol - 40 mg.
Administrarea unică a inhibitorilor pompei de protoni asigură o suprimare dependentă de doză a secreției gastrice. La recepția repetată a acestor preparate, efectul antisecretor crește în decurs de 4 zile și este stabilizat în a 5-a zi (vezi secțiunea "Mecanismul de acțiune").
Există dovezi ale unui efect antisecretor mai pronunțat al esomeprazolului în comparație cu alți inhibitori ai pompei de protoni [20]. Să trăim doar pe studii care au comparat eficacitatea dozelor identice de esomeprazol și un alt inhibitor al pompei de protoni.
EZEPRAZOL ÎN TRATAMENTUL GERD
Inhibitorii pompei de protoni sunt medicamentele de alegere în tratamentul GERD. În primul rând, acest lucru se datorează efectului lor aticcretor puternic, care permite controlul pH-ului intragastric și intra-esofagian pentru o lungă perioadă de timp [1,4,8,21]. Mai pronunțată, în comparație cu alte benzimidazoli, efectul antisecretor al esomeprazolului face acest medicament extrem de promițător în ceea ce privește tratarea GERD. Utilizarea esomeprazolului în GERD a fost dedicată mai multor studii pe scară largă efectuate la un nivel metodologic ridicat. Este important să subliniem faptul că au inclus pacienți cu esofagită erozivă și boală de reflux endoscopic negativă, adică aceste studii au acoperit întregul spectru al GERD.
Tratamentul esofagitei erozive
Fig. 3. Efectul esomeprazolului și al omeprazolului asupra vindecării esofagitei de reflux cu severitate variabilă [18]
Esomeprazol - singura pompa de protoni inhibitor de omeprazol și a depășit alte benzimidazoles eficacitatea terapiei GERD. Doua studii multicentric, dublu-orb, care compară eficacitatea esomeprazol (doza standard de 40 mg) și omeprazol (doza standard de 20 mg), în ceea ce privește ameliorarea simptomelor și vindecarea esofagitei de reflux. Severitatea esofagitei de reflux atunci când pacienții din studiu au fost evaluate în conformitate cu criteriile de clasificare Los Angeles a bolii [15]. Studiile au fost efectuate conform unor protocoale similare, dintre care unul a inclus 2425 de pacienți [18], iar celălalt - 1304 [13]. Esomeprazol a fost superioară omeprazol și ameliorarea simptomelor și vindecarea esofagita. După 4 săptămâni de tratament, conform lui Richter și colab. [18], în grupul esomeprazol de pacienti cu vindecarea esofagita a fost de 13% mai mare decât în grupul de omeprazol, și în studiul Kahrilas et al. [13] - cu 11%. După 8 săptămâni de tratament, acești pacienți din grupurile cu esomeprazol au fost mai mari cu 10% și, respectiv, cu 7%. Este esențial ca efectul terapeutic al esomeprazol în ceea ce privește vindecarea esofagita sa manifestat, indiferent de greutatea sa inițială. Astfel, mai severe esofagite (grad B, C și D pentru clasificarea LA), tratamentul care este de obicei o problemă destul de complexă, un tratament mult mai bine a rezistat cu esomeprazol decat omeprazol. Acest lucru este evidențiat de creșterea esomeprazolului superioare la omeprazol, deoarece agravarea esofagita (Fig. 3).
Fig. 4. Efectul esomeprazolului și lansoprazolului asupra vindecării esofagitei de reflux cu severitate variabilă [6]
Terapie de sprijin GERD
Esomeprazol (20 mg - jumătate din doza standard) a demonstrat eficacitate ridicată atunci când este utilizat ca terapie de intretinere la pacientii care au finalizat cu succes un tratament curs al esofagitei de reflux [12,24], rezultatele a două studii au avut un design similar, sunt prezentate în tabelul 3.
Tabel. 2. Managementul arsurilor la stomac cu esofagită erozivă cu esomeprazol și lansaprazol (4 săptămâni de tratament) [6]
Esomeprazol LansoprazolStatistici
încredere
ameliorarea completă a diferențelor de arsuri la stomac în săptămâna 4 de tratament (% dintre pacienți) 62,9% 60,3% în mod fiabil fără Zile arsuri la stomac (%) 72,5 ± 30,5 70,9 ± 30,8 Nu a fost semnificativ nopți fără arsuri la stomac (%) 87 1 ± 85,8 ± 21,2 21,7 timp pentru pervogoischeznoveniya fiabil pirozis zilnic (zile) 1 2 nu semnificativ timpul până la dispariția pirozis rezistente la zi (săptămână fără arsuri la stomac; zile) 07 august timp fiabil la pervogoischeznoveniya arsuri la stomac nocturne (zile s) 1 1 timp la dispariția în mod fiabil rezistent arsuri la stomac nocturne (arsuri la stomac fără săptămână, zile) 1 februarie fiabil
Tratamentul GERD endoscopic negativ
Din punctul de vedere al îmbunătățirii tacticii terapiei de întreținere pentru GERD, studiul esomeprazolului în GERD endoscopic negativ în modul la cerere este de o importanță fundamentală. Sa demonstrat că acest medicament, administrat de pacienți numai dacă este necesar, a oferit o calitate mai bună a vieții decât la pacienții din grupul de control care au primit un placebo și au avut acces liber la preparate antiacide. Astfel, proporția pacienților care au renunțat la studiu din cauza arsurilor la stomac în grupul cu esomeprazol a fost semnificativ mai mică decât în grupul placebo - respectiv 14% și, respectiv, 51%. Pacienții cărora li sa administrat esomeprazol pentru o perioadă mai lungă de timp au exprimat dorința de a continua să participe la studiu - o medie de 165 de zile, comparativ cu 119 zile în grupul placebo [23]. Sa constatat că, pentru un control adecvat pe termen lung al simptomelor GERD endoscopic-negativ, este suficient să se administreze 20 mg esomeprazol (jumătate din doza standard) o dată la 3 zile și chiar mai puțin [22,23].
Tabel. 3. Eficacitatea esomeprazolului ca terapie de întreținere pentru GERD
Studiul% dintre pacienți aflați în stadiul de remisiune endoscopică după 6 luni de tratament Esomeprazol 20 mg Platebo Vakil et al. [24] 79% 29% Johnson și colab. [12] 93% 29%
Astfel, studiile clinice sugerează cu tărie că esomeprazol - primul inhibitor al pompei de protoni, monoizomer conceput ca un mijloc promițătoare pentru tratamentul GERD ca in cele mai severe forme de (esofagită erozivă) și cu boala de reflux non-erozivă. Pentru prima dată, o meta-analiză a studiilor comparative privind eficacitatea diferitelor inhibitori ai pompei de protoni dezvăluit printre ei lider in tratamentul GERD - a fost esomeprazol [9].
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: