Esomeprazolul - primul blocant al pompei de protoni - monoizomer: noi perspective în tratamentul bolilor dependente de aciditate
Substanțele biologic active, ca regulă, există sub formă de stereoizomeri. Moleculele lor au aceeași compoziție și aceeași secvență de legături chimice de atomi, dar aranjamentele lor diferite față de celelalte în spațiu. Pentru o descriere a unei perechi de izomeri optici (enantiomeri sau - izomeri, care sunt imagini în oglindă unul față de altul), există o nomenclatură comună, bazată pe localizarea grupărilor chimice în jurul atom special în moleculă, așa-numitul centru chiral. Perechi de izomeri optici marcați ca R (rectus, din latina „dreapta“ sau „spre dreapta“) și S (sinister - «stânga“ sau «invers»). Izomerii pot diferi, și destul de semnificativ, în activitatea biologică.
După administrarea orală, esomeprazolul este absorbit în intestinul subțire și intră în sânge. Este transportat la locul de acțiune - celula parietală a mucoasei gastrice și difuzia se acumulează în lumenul tubulilor secretori. Acolo, esomeprazolul este transformat într-o formă activă, ceea ce face posibilă legarea la grupele tiol ale cisteinei din pompa de protoni și inhibarea acestei enzime. Rezultatul este o scădere a secreției acide. Astfel, mecanismul de acțiune al esomeprazol - suprimarea H + / K + -ATPaza in celulele parietale ale stomacului - este aceeași cu cea a omeprazolului si alte medicamente din această clasă.
Care este diferența dintre esomeprazol și inhibitorii anteriori ai pompei de protoni? Esomeprazolul ca monoizomer este metabolizat diferit. După absorbție în intestinul subțire, medicamentele din această clasă intră în ficat, unde apare așa-numitul metabolism de prim pasaj. Metabolizarea oricărui blocant al pompei de protoni este efectuată de către enzima hepatică citocrom P450. Atât esomeprazolul cât și izomerul R al omeprazolului sunt biotransformate prin două izoforme ale citocromului P450-CYP2C19 și CYP3A4. Metaboliții care rezultă sunt inactivi și sunt excretați din organism. Foarte important, interacțiunea dintre enzimă și substrat stereoselectiv: S-izomer și izomerul R al omeprazolului interacționează diferit cu citocromul P450. Raportul dintre esomeprazolul metabolizat CYP2C19 este semnificativ mai mic (73%) decât izomerul R (98%) [1].
Clearance-ul esomeprazolului este mai mic decât cel al omeprazolului și al izomerului R. O consecință a acestui fapt este o creștere a biodisponibilității esomeprazolului în comparație cu biodisponibilitatea omeprazolului. Cu alte cuvinte, o proporție mare din fiecare doză de esomeprazol rămâne în fluxul sanguin după metabolizarea primului pasaj și, prin urmare, ajunge la enzima țintă.
Afișarea grafică a biodisponibilității medicamentului este zona sub curba concentrației medicamentului în plasmă față de timpul după administrare. La voluntarii sănătoși de pe esomeprazol zi 15 mg suprafață sub această curbă a fost de 1,6 ori mai mare decât atunci când au primit omeprazol 15 mg o dată pe zi și a șaptea zi - 2 ori [2]. Pacienții cu boala de reflux gastroesofagian (GERD), aria de sub curba pentru a cincea zi esomeprazol 20 mg / zi a fost de 80% mai mare decât la pacienții tratați cu omeprazol 20 mg / zi. Când a primit esomeprazol 40 mg o dată pe zi (această doză este recunoscut standard) a arătat o creștere suplimentară a parametrului studiat că în a cincea zi de tratament este de 5 ori mai mare decât cea a aplicării omeprazol într-o doză unitară de 20 mg / zi (Fig. 1) [8] . Astfel, creșterea ariei de sub curba de esomeprazol dependentă de doză, dar relația nu este simplă. În plus, este fundamental diferită de omeprazol și esomeprazol, indicând o diferență semnificativă în metabolismul celor două medicamente (Fig. 2).
Care este efectul antisecretor al esomeprazolului în comparație cu alți inhibitori ai pompei de protoni? Studiile se concentreze pe două: ele sunt de interes în legătură cu faptul că compară performanța de doze identice de inhibitor al pompei de protoni esomeprazol și alte. T. Andersson și colab. [3] a comparat efectele esomeprazol 20 mg și 20 mg de omeprazol asupra producției de acid stimulată de pentagastrin, la voluntari sănătoși - esomeprazol a fost inhibitor mai puternic al secreției de acid gastric.
Deci, deja în prima zi de primire, producția de acid a fost suprimată cu 46%, în timp ce a luat omeprazol - cu 35%. S. Wilder-Smith și colab. [15] a efectuat un studiu comparativ de 40 mg de esomeprazol și 40 mg de pantoprazol la pacienții cu GERD. Rezultatele măsurării pH-ului, care prezintă beneficiile esomeprazolului, sunt prezentate în Tabelul. 1. K. Rohss și colab. [11] în studiul ulterior comparat doza antisecretor efect standard esomeprazol (40 mg), omeprazol (20 mg) și pantoprazol (40 mg) la pacienții cu GERD și esomeprazol (40 mg), lansoprazol (30 mg) și rabeprazol (20 mg) la voluntari sănătoși. Acest studiu a fost demonstrat efectul antisecretor mai pronunțat de esomeprazol, comparativ cu cele ale altor inhibitori ai pompei de protoni.
Acțiunea antisecretoră puternică și previzibilă a esomeprazolului asigură utilizarea sa reușită în ulcerul peptic și în GERD. În conformitate cu conceptele moderne de tratament ulcer peptic de alegere este eradicarea infecției cu H. pylori. în care cea mai bună schemă pentru terapia combinată prima linie de inhibitor al pompei de protoni cu amoxicilină și claritromicină recunoscut [9]. În al doilea rând Tratatul de la Maastricht subliniază faptul că nu este necesar să continue să ia medicamente anti-secretoare după terminarea terapiei de eradicare în ulcer duodenal necomplicat. Mai multe studii clinice au arătat că, după eradicarea cu succes a infecției cu H. pylori pentru vindecarea ulcerului, într-adevăr, nu are nevoie de prescriere suplimentare. Din acest punct de vedere esomeprazol interesant, care este compus din tripla terapie (cu claritromicină și amoxicilină) deja în timpul înregistrării este aprobat pentru utilizare în boala ulceroasă de numai 7 zile. Studiul clinic [12] a demonstrat eficacitate de șapte zile terapie triplă similară cu esomeprazol fără aplicarea ulterioară a unui inhibitor al pompei de protoni si o terapie triplă de șapte zile cu omeprazol și monoterapie cu omeprazol încă trei săptămâni în timpul exacerbării ulcerului peptic. Procentul pacienților cu ulcere vindecate la sfârșitul studiului a fost același. Viteza și gradul de ameliorare a durerii, de asemenea, nu a fost diferită în grupurile de comparație ca rata de eradicare a H. pylori. rată stabilă ridicată de eradicare a H. pylori în aplicarea esomeprazol (90%) a fost obținută în alte studii [14], inclusiv rusul.
Mai multe studii controlate randomizate au examinat eficacitatea esomeprazolului în GERD. Astfel, în două dublu-orb, multicentric a comparat frecvența controlului simptomelor și eliminarea esofagita de reflux în aplicarea esomeprazol (doza standard de 40 mg) și omeprazol (doza standard de 20 mg). Severitatea esofagitei de reflux atunci când pacienții au fost incluși în studiu a fost evaluată în conformitate cu criteriile clasificării Los Angeles. Planul de cercetare a fost similar. Unul a inclus 2425 de pacienți [10], iar celălalt - 1304 [7]. Pentru ambele criterii de eficacitate, esomeprazolul a fost superior omeprazolului. De importanță fundamentală este faptul că utilizarea esomeprazolului a oferit o eliminare la fel de eficientă a esofagitei, indiferent de gradul inițial. Mai mult, pacienții cu esofagită severă (B, C și D), al cărui tratament este de obicei o problemă majoră, tratamentul a produs mult mai ușor esomeprazol. Pe măsură ce severitatea esofagitei a crescut, superioritatea monoizomerului față de omeprazol a crescut (Figura 3).
Materialul pentru esomeprazol a fost obținut prin studierea lucrărilor lui P.J. Kahrilas și colab. [7] și J.E. Richter și colab. [10]. Esomeprazolul a oferit o eliminare mai eficientă a esofagitei de reflux decât omeprazolul, la 4 și 8 săptămâni de tratament. Alți inhibitori ai pompei de protoni (lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) nu au avut o eficacitate diferită față de omeprazol (Tabelul 2).
Esomeprazol (la o doză de jumătate din doza standard) a fost utilizat pentru terapia de întreținere la pacienții care au terminat cu succes cursul esofagitei de reflux [6, 13]. Proporția pacienților care în 6 luni. endoscopia a evidențiat o remisie, iar utilizarea ezomeprazolului la o doză de 20 mg / zi a fost de 79 și 93% în două studii, iar atunci când sa administrat placebo - 29%.
Astfel, esomeprazol - un nou inhibitor de pompă de protoni celule parietale gastrice, care este singurul medicament - monoizomerom. Eficacitatea ridicată a esomeprazolului în tratamentul ulcerului peptic și a bolii de reflux gastroesofagian a fost dovedită.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: