Renzo Guerrini Divizia de Neurologie și Psihiatrie a Copilului, Universitatea din Pisa și IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa, Italia.
Mecanismul de acțiune al acidului valproic
Acidul valproic are un mecanism complex de acțiune: afectează atât procesele celulare dependente de mediator, cât și cel mediator [13]. Luând în considerare fenomenele moleculare și celulare diferite care stau la baza diferitelor tipuri de atacuri, efectul antiepileptic larg al acidului valproic poate fi explicat printr-o combinație de mecanisme de acțiune celulare și neurofiziologice. Ca urmare a acțiunii acidului valproic în anumite zone, care posedă probabil proprietăți epileptogenice, activitatea crizelor poate fi suprimată în diferite stadii ale formării [13].
Există dovezi că acidul valproic crește metabolismul Acidul aminobutiric, potențând funcția sa ergică în anumite zone ale creierului [14]. Astfel, efectul acidului valproic asupra excitației neuronale este mediată de receptorii NMDA, ceea ce este important în realizarea unui efect anticonvulsivant. potențarea Acidul aminobutiric și suprimarea receptorilor de glutamat NMDA explică suprimarea atacurilor motoare focale și generalizate [13].
Farmacocinetica
Absorbție. În ceea ce privește adulții, acidul valproic este ușor solubil în sare de masă și, de asemenea, este absorbit bine și rapid atunci când este ingerat. În comparație cu formele parenterale, biodisponibilitatea acidului valproic oral este de aproximativ 90-100%, în funcție de preparat [16-17]. Admisia acidului valproic în timpul meselor încetinește rata de absorbție, dar nu afectează biodisponibilitatea generală [18].
Metabolism. Acidul valproic este un acid dublu catenar, care este aproape complet metabolizat în ficat. Metabolismul se efectuează în principal în mitocondrii Oxidarea și glucuronidarea [23]. Mai puțin de 3% din doza administrată este excretată prin rinichi neschimbată [24].
Interacțiunea medicamentelor. Clearance-ul microsomal al acidului valproic este stimulat de fenitoină, barbiturice (fenobarbital, primidonă) și carbamazepină; acestea contribuie la scăderea timpului de înjumătățire al acidului valproic. Tabelul 1 prezintă medicamente care afectează farmacocinetica acidului valproic. Atunci când se desemnează acid valproic cu inductori enzimatici, este necesară creșterea dozei de medicament pentru a obține o concentrație terapeutică în sânge. Acidul acetilsalicilic înlocuiește acidul valproic cu proteinele plasmatice [29].
Acidul valproic poate afecta concentrația altor medicamente în plasma sanguină prin stoarcerea plasmatică a sângelui din proteine sau prin suprimarea metabolismului în ficat [18]. Un astfel de efect poate duce la o creștere a concentrațiilor plasmatice ale fenobarbitalului, fenitoinei, carbamazepinei, etosuximidei, lamotriginei, topiramatului, felbamatului și diazepamului. Acidul valproic reduce clearance-ul fenitoinei, carbamazepinei și într-o oarecare măsură etosuximida și afectează, de asemenea, metabolizarea barbituricelor. Observând concentrația în plasma sanguină a inductorilor de enzime paralele, este posibil să se detecteze simptomele inițiale ale intoxicației medicamentoase asociate cu inhibarea nespecifică a metabolizării medicamentului de către acidul valproic [30].
Dozare și administrare
Doza zilnică de acid valproic la copii trebuie să fie adecvată vârstei și greutății corporale, deși trebuie luate în considerare și diferite caracteristici ale răspunsului clinic la medicament. Tratamentul trebuie început cu doze mici. De regulă, doza inițială este de 10-15 mg / kg și zi. Ulterior, doza trebuie crescută treptat cu 5-10 mg / kg / zi până când se obține efectul clinic optim. La numirea acidului valproic ca monoterapie pentru copii, răspunsul clinic optim este obținut cu o doză de întreținere mai mare de 30 mg / kg și zi [31]. În cazul în care controlul convulsiilor nu a fost atins, doza poate fi crescută. În general, copiii mici trebuie să prescrie doze relativ mai mari de medicament [28]. Când se utilizează acid valproic ca terapie cu doză suplimentară, se recomandă aproximativ același lucru. Atunci când se utilizează simultan cu medicamente care cresc activitatea enzimatică, trebuie prescrise doze mai mari [28]. Dacă pacientul primește o doză zilnică mai mare de 40 mg / kg, trebuie monitorizată concentrația medicamentului în plasma sanguină și numărul de sânge [19].
Capacitate redusă cu agravarea convulsiilor ca rezultat al tratamentului cu valproat
La copiii cu epilepsie, perioadele de deteriorare în cursul crizelor apar adesea și pot apărea atât spontan, cât și prin declanșarea efectelor secundare ale PET (fie asociate cu doze, fie cu idiosincrazie). Cu toate acestea, există motive evidente că PEP sunt capabile să provoace agravarea (Tabelul 4) prin mecanisme farmacodinamice simple.
Efecte secundare și toxicitate
În ciuda faptului că acidul valproic cu termen scurt și utilizarea pe termen lung, este în general bine tolerat si are un profil favorabil de toleranță, astăzi publicate în publicațiile de informații disponibile cu privire la efectele secundare și ale toxicității în unele studii clinice.
Efectul asupra sistemului nervos central
La dozele terapeutice ale medicamentului utilizat ca monoterapie, efectul acidului valproic asupra funcției cognitive este neglijabil și sedarea este rareori observată. Când se ating concentrații foarte mari, poate apărea un efect sedativ în plasma sanguină [117]. În terapia combinată, sedarea poate fi rezultatul interacțiunii cu alte medicamente, în special cu fenobarbitalul [118]. Noi studii controlate care vizează efectele secundare cognitive ale acidului valproic nu au demonstrat nici o dovadă de afectare cognitivă.
Tremor postural. Tremorul postural seamănă cu un tremor esențial și este considerat cel mai frecvent efect secundar neurologic asociat cu acțiunea valproatului [18]. Într-un studiu la scară largă efectuat la adulți [121], efectele dependente de doză au fost detectate la 6% dintre pacienții tratați. Cu toate acestea, în alte studii [122], în care s-au utilizat doze mai mari de medicament și o tabelă cu efecte secundare, sunt prezentate mai multe procente și acesta este probabil motivul indicatorilor supraevaluați [18].
Stupor și encefalopatie. Stuporul și encefalopatia au fost observate în cazuri rare, posibil ca o consecință a deficitului de carnitină subiacente [127]. Într-adevăr, valproatul poate reduce concentrația de carnitină din plasma sanguină. Administrarea intravenoasă de substituție a levocarnitinei este, de asemenea, necesară în cazurile de supradozaj cu valproat cauzat de intoxicația hepatică și de o criză metabolică acută cauzată de deficiența carnitinei [128].
* Divizia de Neurologie și Psihiatrie a Copilului, Universitatea din Pisa și IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa, Italy.ph
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: