Agenți glucocorticoizi

* Notă: În continuare, în paranteze, este indicată cantitatea de substanță activă pe unitate de volum.

Mecanismul de acțiune al GCS: Interpretarea realizării efectului antiinflamator al GCS este extrem de complicată. În prezent, se crede că legătura principală în acțiunea GCS asupra celulei este efectul lor asupra activității aparatului genetic. Diferitele clase de SCS se leagă într-o oarecare măsură de receptorii specifici localizați pe membrana citoplasmatică sau citosolică. De exemplu, cortizol (corticosteroizi endogeni cu activitate mineralocorticoidă pronunțată) are legarea preferențială la receptorii membranei citoplasmatice și dexametazonă (un glucocorticosteroizi sintetic, caracterizat prin aceea activitate minimă mineralocorticoizi) se leagă într-o măsură mai mare cu receptorii citosol. După o activă (în cazul cortizon) sau pasivă (în exemplu cu dexametazona) penetrarea GCS în celulă, complexul format de GCS, iar purtătorul de proteină receptor are loc reorganizarea structurală care îi permite să interacționeze cu anumite porțiuni ale ADN-ului nuclear. Acestea din urmă determină o creștere a sintezei ARN-ului, și că este un pas important în implementarea efectelor biologice ale GCS în celule ale organelor țintă. Un mecanism determinant în efectul antiinflamator al corticosteroizilor este capacitatea lor de a stimula sinteza unora (lipomodulin) și de a inhiba sinteza alte proteine ​​(colagen) în celule. Lipomodulin blocuri fosfolipaza A2 membranelor celulare, care este responsabil pentru eliberarea de fosofolipidsvyazannoy acid arahidonic. În consecință, formarea lipidelor antiinflamatoare active-acid arahidonic-prostaglandine, leucotriene și tromboxani. Inhibarea leucotriene B4 reduce chemotaxia leucocitelor și leucotrienă C4 și D4 reduce capacitatea contractile a mușchiului neted, permeabilitatea vasculară și secreția de mucus in caile respiratorii. În plus, GCS suprima formarea unor citokine implicate în reacțiile inflamatorii în astmul bronșic. De asemenea, o componentă a acțiunii antiinflamatoare a corticosteroizilor este de a stabiliza membranele lizozomale, oferind reducerea permeabilității capilare endoteliale, imbunatatirea microcirculatiei si o reducere a exsudație leucocitelor și celulelor mastocitare.







Efectul antialergic al SCS este multifactorial și include: 1) capacitatea de a reduce numărul de bazofile circulante, ceea ce duce la o scădere a eliberării mediatorilor de reacții alergice de tip imediat; 2) inhibarea directă a sintezei și secreției mediatorilor de reacții alergice de tip imediat datorită AMPC crescut intracelular și o scădere a cGMP; 3) reducerea interacțiunii mediatorilor de alergie cu celulele efectoare.

În prezent, mecanismele efectului anti-șoc al glucocorticoizilor nu sunt complet descifrate. Cu toate acestea sa dovedit creștere bruscă a concentrației de glucocorticoizi endogene în plasmă când șocuri de diferite etiologii, reducerea semnificativă a rezistenței organismului la șoc factorilor genicity în timpul sistemului inhibării gipatalamo-hipofizo-suprarenalian. Evidentă și este confirmată de practica de eficiență ridicată la șocuri SCS. Se crede că corticosteroizi a redus sensibilitatea adrenoceptor la catecolamine, care pe de o parte, mediază acțiunea corticosteroizi și bronhodilatatoare menținerea hemodinamicii sistemice, pe de altă parte, dezvoltarea de efecte secundare: tahicardie, hipertensiune arterială, ts.ns excitație

Alte efecte ale GCS. Corticosteroizii inhibă creșterea fibroblaștilor și sinteza colagenului, cauzând scăderea clearance-ului reticuloendotelial a celulelor cu anticorpi reduce nivelurile de imunoglobuline, fără a afecta producția de anticorpi specifici. La concentrații mari GCS stabilizarea membranelor lizozomale, crește cantitatea de hemoglobină și eritrocite din sângele periferic.

Farmacocinetica. SCS pentru uz sistemic este slab solubil în apă, bine în grăsimi. Modificările minore ale structurii chimice pot duce la o schimbare semnificativă a gradului de absorbție și a duratei acțiunii. În plasmă, 90% cortizol se leagă în mod reversibil la proteine ​​de două tipuri - globulină (glicoproteină) și albumine. Globulinele au afinitate mare, dar capacitatea de legare scăzută, în timp ce albuminele, dimpotrivă, au afinitate scăzută, dar capacitate mare de legare. Metabolismul SCS se realizează în mai multe moduri: cel principal - în ficat, celălalt - în țesuturile extrahepatice și chiar în rinichi. Microsomali enzimele hepatice metabolizează SCS la compușii inactivi, care sunt apoi excretați de rinichi. Metabolismul în ficat crește cu hipertiroidism și este indus de fenobarbital și efedrină. Hipotiroidismul, tratamentul concomitent cu ciroza cu eritromicină sau oleandomicină determină o scădere a clearance-ului hepatic al GCS. La pacienții cu insuficiență hepatică și ser scăzut de albumină, în plasmă circulă o formă mult mai nelegată de prednisolon. Nu există o corelație între T1 / 2 și durata efectului fiziologic al unui preparat GKS special. Activitatea diferită a SCS este determinată de gradul diferit de legare la proteinele plasmatice. Astfel, majoritatea cortizolului este într-o stare legată, în timp ce 3% din metilprednisolon și mai puțin de 0,1% de dexametazonă. Activitatea cea mai activă este posedată de compușii fluorurați (metazone). Beclometazona conține clor ca un halogen și este indicată în special pentru utilizarea endobronhială locală. A fost o esterificare care a permis obținerea de medicamente cu absorbție redusă pentru aplicații locale în dermatologie (pivalat de fluocinolonă). Succinații sau acetonidele sunt solubile în apă și sunt utilizate ca preparate injectabile (succinat de prednisolon, acetonid de triamcinolonă).







Criteriile de eficacitate pentru administrarea orală a prednisolonei sunt aceleași ca și pentru cromoglicat.

Criteriile de siguranță pentru utilizarea sistemică a glucocorticosteroizilor sunt după cum urmează:

1) Lipsa unei boli [1] infecțioase, incluzând tuberculoza, datorită suprimării răspunsului imunitar;

2) absența osteoporozei, inclusiv la femeile aflate în postmenopauză, din cauza riscului de fracturi;

3) respectarea unui stil de viață suficient de activ și absența osteomielitei datorită amenințării cu necroza aseptică a oaselor;

4) Controlul profilului glicemic și excluderea diabetului zaharat datorită posibilității complicațiilor sub formă de cetoacidoză, comă hiperosmolară;

5) contabilizarea stării mentale datorită posibilității de a dezvolta o psihoză "steroidică";

6) Controlul tensiunii arteriale și al echilibrului apă-electrolitic datorat retenției de sodiu și apă;

7) absența unui istoric al ulcerului peptic, precum și amenințarea sângerării gastrointestinale datorată unei rate de încălcare a reparației mucoasei gastrointestinale;

8) Lipsa glaucomului datorită posibilității de provocare a crizelor glaucomatoase;

9) Lipsa rănilor superficiale, cicatrici proaspete postoperatorii, leziuni cauzate de suprimarea fibroplaziei;

10) Nici o perioadă de pubertate din cauza încetării creșterii și a excluderii sarcinii din cauza posibilelor efecte teratogene.

Preferința este acordată alegerea formulărilor rapide cu o durată medie de acțiune, având 100% biodisponibilitate după administrare orală și într-o mai mică măsură, deprimant sistemul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. scurt curs (3-10 zile) pot fi atribuite în mod optim, la începutul unui curs lung al tratamentului cu o deteriorare progresivă a stării pacientului sau pentru ameliorarea rapidă a atacului sever. Pentru tratamentul astmului bronșic sever, terapia GCS pe termen lung poate fi necesară pentru unul dintre următoarele regimuri:

 Schema continuă (utilizată cel mai des), cu 2/3 din doza zilnică prescrisă dimineața și 1/3 - după-amiaza. Din cauza pericolului creșterii factorului peticheskogo de acid agresiune într-o reducere a ratei de reparare mucoasei gastro-intestinale, se recomandă să prescrie corticosteroizi după o masă, în unele cazuri, sub masca de medicamente anti-secretoare și mijloace de îmbunătățire a proceselor de reparații în mucoasa tractului gastro-intestinal. Cu toate acestea, combinația de administrare cu agenți antiacide nu este practică, deoarece aceasta reduce absorbția GCS cu 46-60%.

 Schema alternativă implică administrarea unei doze de întreținere dublă a medicamentului o dată pe zi, în fiecare zi. Această metodă reduce semnificativ riscul de reacții adverse, menținând în același timp eficacitatea dozei selectate.

 Schema intermitentă implică utilizarea GCS în cursuri scurte timp de 3-4 zile, cu intervale de 4 zile între ele.

În prezența indicațiilor, un curs de două săptămâni de GCS este prescris pentru prednisolon de la 20 la 100 mg (de obicei 40 mg). Tratamentul suplimentar cu aceste medicamente se efectuează numai în cazul în cazul în care reexaminarea după 3 săptămâni au prezentat o ameliorare semnificativă a funcției respiratorii: creșterea FEV1 nu mai puțin de 15% și o creștere a CVF cu 20%. Ulterior, doza este redusă la o eficiență minimă, se preferă schema de primire alternativă. Doza efectivă minimă este selectată prin reducerea consecutivă a dozei inițiale cu 1 mg la fiecare 4 până la 6 zile, cu o observație strictă a pacientului. Doza de întreținere a prednisolonei este de obicei 5-10 mg, doza sub 5 mg este, în majoritatea cazurilor, ineficace. Terapia sistemică a GCS în 16% din cazuri conduce la apariția de efecte secundare și complicații. După întreruperea admiterii funcția GCS a cortexului suprarenale este restaurată treptat, în decurs de 16-20 săptămâni. Sistemul GCS sistemic, dacă este posibil, este înlocuit cu forme de inhalare.

Criterii pentru utilizarea de corticosteroizi inhalatori sunt aceleași ca și pentru alte mijloace de terapie de bază a pacienților cu astm bronșic.

Criteriile de siguranță pentru utilizarea glucocorticosteroizilor inhalatori sunt după cum urmează:

1) Introducerea medicamentului în cea mai mică doză eficace prin care distanțiere sau turbohaylerov, cu monitorizarea constantă a stării mucoasei orale din cauza posibilității candidozei orofaringiene; în cazuri rare - primirea preventivă a agenților antifungici;

2) Nu există limitări profesionale asociate cu amenințarea răgușeală răsărire (posibil datorită locale laringe miopatie steroid care trece după retragerea medicamentului); un efect secundar similar este mai puțin înregistrat în formele de inhalare sub formă de pulbere;

3) Lipsa tusei și a iritației mucoasei (în principal din cauza aditivilor care alcătuiesc aerosolul).

Condiții de utilizare a glucocorticosteroizilor inhalatori și caracteristicile preparatelor individuale.

Doza de inhalare de beclometazonă (becotidă) 400 μg este echivalentă cu aproximativ 5 mg de prednisolon ingerat. Cu o doză eficientă de întreținere a prednisolonei, 15 mg de pacienți pot fi complet convertiți la glucocorticosteroizi inhalatori. În același timp, doza de prednisolon începe să scadă nu mai devreme de o săptămână după adăugarea de inhalanți. Oprirea sistemului hipotalamo-hipofizo-adrenal are loc cu inhalarea beclometazonei într-o doză care depășește 1500 μg / zi. Dacă starea pacientului se agravează pe fundalul unei doze de întreținere a glucocorticosteroizilor inhalatori, doza trebuie crescută. Doza maximă posibilă de 1500 mcg / kg, dacă în acest caz nu există efect terapeutic, este necesar să se atașeze GCS oral.

Beclofort este un medicament de beclometazonă cu dozaj crescut (200 μg într-o singură doză).

Flunisolid (ingakort) spre deosebire de beclometazona deja din momentul administrării este în formă biologic activă și, prin urmare, să exercite imediat efectul său în organul țintă. Studii comparative privind eficacitatea și tolerabilitatea beclometazona într-o doză de 100 mg de patru ori pe zi și flunisolida o doză de 500 mcg pe zi, de două ori din urmă a fost mult mai eficient. Flunisolid echipate cu distanțare specială, care oferă o „profundă“ penetrarea medicamentului în bronhii cauzată de inhalarea majoritatea particulelor fine. În același timp, o scădere a frecvenței complicațiilor orofaringian, reducerea de amărăciune în gură și tuse, iritarea membranei mucoase și răgușeală. În plus, prezența distanțierului face posibilă utilizarea de aerosoli cu doză măsurată la copii, la vârstnici și la pacienții cu dificultăți în coordonarea inhalare și inhalarea procesului de preparare.

Triamcinolon acetonida (Azmacort) este cel mai frecvent utilizat în Statele Unite. O gamă destul de largă de doze utilizate (de la 600 μg la 1600 μg în 3-4 doze) face posibilă utilizarea acestui medicament la pacienții cu cel mai sever curs de astm.

Budesonida aparține preparatelor de acțiune prelungită și în comparație cu beclometazona este mai activă în activitatea antiinflamatorie de 1,6-3 ori. Este de interes că medicamentul este disponibil în două forme de dozare pentru utilizare prin inhalare. Primul este un inhalator tradițional cu doză măsurată care conține 50 și 200 pg budesonidă într-o singură respirație. Cea de-a doua formă este un dispozitiv turbo-scalpel, un dispozitiv special de inhalare care furnizează medicamentul sub formă de pulbere. Datorită designului original al răcitorului turbo, fluxul de aer capturează cele mai mici particule din pulberea preparatului, ceea ce duce la o îmbunătățire semnificativă a penetrării budesonidei în bronhii de dimensiuni mici.

Astfel, glucocorticosteroizii inhalatori sunt printre cele mai eficiente pentru pacienții cu astm bronșic. Utilizarea lor conduce la o reducere a simptomelor și exacerbări ale astmului si a imbunatati parametrii functiei pulmonare, reducerea hyperresponsiveness bronșic, reducând nevoia de a lua medicamente cu acțiune scurtă bronhodilatatoare, precum și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu astm bronșic.

Tabelul 4. Estimări de doze echivalente (μg) de inhalare







Articole similare

Pagina anterioară

Pagina următoare

Trimiteți-le prietenilor: