Despre abonamente la RENIN: 110 de ani de căutare
Candidatul științelor chimice O. BELOKONEVA.
Poate că astăzi nu există o boală cronică mai frecventă decât hipertensiunea (tensiune arterială ridicată). Chiar și cursul lent și aparent neobservat duce la consecințe fatale - infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă, leziuni renale. Chiar și în anul precedent, cercetătorii au descoperit că rinichii produc proteină - renină, ceea ce determină o creștere a tensiunii arteriale în vase. Dar, după numai 110 de ani, împreună cu eforturile biochimilor și farmacologilor, a fost posibil să se găsească un remediu eficient care să reziste acțiunii periculoase a unei substanțe cunoscute de mult timp.
Una dintre principalele cauze ale bolilor cardiovasculare este leziunile vasculare aterosclerotice. În cazul aterosclerozei, învelișul interior al vasului se îngroaie, așa-numitele forme de plăci care blochează complet lumenul arterei, ceea ce perturbă alimentarea cu sânge a organelor vitale. Cauza principală a leziunilor vasculare aterosclerotice este o încălcare a metabolismului grăsimilor, în principal o creștere a conținutului de colesterol.
Altă cauză, nu mai puțin importantă și cea mai comună a bolilor cardiovasculare, este hipertensiunea, care se manifestă printr-o creștere constantă a tensiunii arteriale. Creșterea tensiunii arteriale duce, de asemenea, la leziuni vasculare. Și anume, lumenul vasului se îngustează, pereții se îngroașă (hipertrofia stratului muscular se dezvoltă), integritatea căptușelii interioare a vasului - endoteliul - este încălcată. Astfel de modificări se numesc remodelare vasculară. Toate acestea conduc la faptul că vasul afectat de ateroscleroză pierde elasticitatea, încetează să pulseze sub influența fluxului sanguin. Dacă vasele sănătoase pot fi comparate cu tuburile flexibile de cauciuc care transmit undele pulsului și pot stinge turbulența fluxului sanguin, vasele patologice sunt similare cu o conductă metalică. Remodelarea vasculară promovează progresia aterosclerozei.
Hipertensiunea arterială ca fiind cauza atacurilor de cord și a accidentelor vasculare cerebrale
Hipertensiunea acționează adesea ca și cum ar fi imperceptibil. Pacienții nu știu că sunt bolnavi, nu își schimbă modul de viață, nu merg la medic și nu iau medicamente. Între timp, hipertensiunea datorată efectului distructiv asupra corpului poate fi numită "ucigaș tăcut". În cazul în care boala progresează rapid, aceasta duce la progresia aterosclerozei, și în cele din urmă - la un atac de cord, accident vascular cerebral, gangrenă a extremităților inferioare. În cazul în care boala este prelungită, iar corpul are timp să se adapteze la ocluzie vasculară dezvoltă leziuni ale mușchiului inimii (prima hipertrofie, și apoi - atrofie a miocardului, ceea ce duce la insuficiență cardiacă congestivă), rinichi (albuminurie - pierdere de proteine urinare, insuficiență renală, și în cele din urmă - insuficiență renală) și tulburări metabolice (intoleranță la glucoză și apoi la diabet).
Cauzele hipertensiunii arteriale nu sunt pe deplin înțelese, deși studii în această direcție au fost efectuate timp de peste un secol. Cum apare hipertensiunea și de ce provoacă astfel de complicații mortale? Răspunsul la aceste întrebări este dat de biochimie.
Molecule care cresc presiunea
In 1934, oamenii de știință canadieni care lucrează în California, Harry Goldblatt, a provocat simptome de hipertensiune arterială la câini prin pensarea arterei renale și a început să elibereze o substanță proteină - renina din țesutul renal. Acesta a fost începutul descoperirilor în domeniul mecanismului de reglare a tensiunii arteriale. Adevărat, Goldblatt a reușit să obțină un pur medicament de renină doar 30 de ani mai târziu.
Deci, compușii principali care cresc presiunea au fost deschise, lipsind doar legăturile din mecanismul de dezvoltare a hipertensiunii arteriale. Și au apărut. La sfârșitul anilor 50 ai secolului al XX-lea, sa format un concept privind funcționarea sistemului renină-angiotensină (RAS).
O vedere clasică a funcționării funcțiilor RAS este prezentată în Fig. 1.
Acesta angiotensinei II, acționând asupra receptorilor specifici duce la creșterea tensiunii arteriale, și după activare PAC prelungită - la consecințe dramatice în formă de deteriorare a inimii, vasele de sânge, rinichi și în cele din urmă - în moarte (figura 2).
Au fost descoperite mai multe tipuri de receptori ai angiotensinei II, cele mai studiate dintre acestea fiind receptorii de tip 1 și 2. Atunci când angiotensina II interacționează cu receptorii de tip 1, organismul răspunde la vasospasm și la creșterea producției de aldosteron. Aldosteronul este hormonul cortexului suprarenale, responsabil pentru reținerea fluidului în organism, care contribuie, de asemenea, la creșterea tensiunii arteriale. Astfel, receptorii de tip 1 sunt responsabili de efectul "dăunător" al angiotensinei II, adică de creșterea tensiunii arteriale. Interacțiunea angiotensinei II cu receptorii de tip II, dimpotrivă, conduce la un efect favorabil sub formă de vasodilatație.
După cum sa dovedit, efectul dăunător al angiotensinei II nu este limitat la o creștere a presiunii. Studiile recente arată că legarea angiotensinei II de receptorii de tip 1 promovează dezvoltarea aterosclerozei. Sa constatat că angiotensina II provoacă inflamație în pereții vaselor de sânge, promovează formarea formelor active de oxigen și, ca rezultat, perturbă structura și funcțiile endoteliului - celulele care învecină pereții vaselor de sânge. Încălcarea funcției endoteliale conduce la dezvoltarea aterosclerozei și remodelarea pereților vaselor de sânge.
Astfel, sistemul renină-angiotensină (PAC) joacă un rol-cheie atât în creșterea tensiunii arteriale, cât și în dezvoltarea aterosclerozei. Oamenii de știință au descoperit că genele responsabile de activitatea proteinelor implicate în RAS determină predispoziția persoanei la hipertensiune arterială și boli cardiovasculare. Dacă anumite gene sunt active, atunci PAC devine și hiperactiv, iar probabilitatea apariției hipertensiunii și a bolilor cardiovasculare crește de mai multe ori.
Căutați medicamente pentru hipertensiune arterială. Trei ținte din lanțul molecular
De îndată ce sa format ideea sistemului renină-angiotensină (RAS), s-au descoperit imediat trei ținte moleculare, cu ajutorul cărora ar putea fi prevenită hipertensiunea. Prin urmare, strategia de căutare a noilor medicamente sa dezvoltat în trei domenii principale (vezi figura 1): căutarea inhibitorilor de renină; căutarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ACE); căutarea unor blocante ale receptorului angiotensinei II de tip 1 (BRA).
Cea mai atractivă țintă pentru farmacologi a fost și rămâne enzima - renină, deoarece este molecula cheie a RAS. Dacă nu există renină, nu se produce angiotensina II. Cu toate acestea, primii inhibitori (substanțe care blochează activitatea) reninei, dezvoltat în anii 60 ai secolului trecut, nu au putut fi introduse în practică din cauza proprietăților farmacologice nesatisfăcătoare și a costului ridicat al sintezei. Ei au fost slab absorbiți în tractul gastro-intestinal și au trebuit să fie administrați intravenos.
După un eșec cu renină, farmacologii au fost implicați în căutarea unei alte ținte moleculare. Pentru a-și găsi oamenii de știință, a ajutat șarpele otrăvitor Bothrops gararaca, a cărui mușcătură duce la o scădere prelungită și uneori fatală a tensiunii arteriale. În 1960, brazilianul Sergio Fereiro a început să caute o substanță conținută în otravă și provocând "paralizie vasculară". În 1968, sa constatat că substanța căutată este un inhibitor al unei enzime care convertește angiotensina I în angiotensina II. Astfel a fost descoperită enzima de conversie a angiotensinei (ACE). În 1975, a apărut captoprilul, primul inhibitor sintetic de ACE care putea fi administrat sub formă de comprimate, iar eficiența altor inhibitori ECA nu a putut fi depășită. A fost un progres și un adevărat succes în tratamentul hipertensiunii arteriale. Acum numărul de inhibitori ECA este foarte mare, sunt mai mult de 30 dintre ei.
Odată cu succes, au existat date privind efectele secundare ale captoprilului și ale altor inhibitori ECA, în special asupra apariției erupțiilor cutanate, mâncărimi și tuse uscată. În plus, chiar și la doze maxime, inhibitorii ECA nu pot neutraliza complet efectele nocive ale angiotensinei II. În plus, formarea angiotensinei II în tratamentul inhibitorilor ECA este foarte rapid restaurată prin mecanisme alternative. Acesta este așa-numitul efect de evadare, care determină medicii să mărească doza sau să schimbe drogul.
În Europa și SUA, în ultimii 10 ani, inhibitorii ECA au dat cale unei noi clase de medicamente - blocante ale receptorilor de angiotensină (ARB). ARB-urile moderne opresc complet receptorii "dăunători" de tip 1, fără a afecta receptorii "utili" ai celui de-al doilea tip. Aceste medicamente, dintre care prima a fost losartan, nu au practic nici un efect secundar, caracteristic inhibitorilor ECA, în special, nu provoacă o tuse uscată. BRA nu este inferior inhibitorilor ECA în reducerea tensiunii arteriale și nu numai. După cum arată studii recente, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină (ARB) previne leziunile cardiace și vasculare și chiar contribuie la îmbunătățirea stării vaselor de sânge și a miocardului afectate de hipertensiune.
Este curios că dacă captoprilul nu este încă inferior în ceea ce privește eficacitatea față de noii inhibitori ECA, atunci BRA este îmbunătățit tot timpul. Noile ARB-uri sunt mai specifice pentru receptorii de tip 1 și își mențin mai multă activitate în organism.
În ciuda succeselor inhibitorilor ECA și ARB, farmacologii nu au lăsat nici o speranță de a "combate" o substanță care joacă un rol-cheie în hipertensiune, renină. Scopul este foarte atractiv - oprirea moleculei, care "începe" cascada biochimică a RAS.
Inhibitorii de renină așteptau o blocare mai completă a sistemului de sinteză a angiotensinei II. Enzima renină catalizează procesul de conversie a angiotensinogenului, adică interacționează cu o singură moleculă în cascada biochimică (Figura 3). Aceasta înseamnă că inhibitorii reninei nu trebuie să aibă efecte secundare semnificative, spre deosebire de inhibitorii ACE care afectează nu numai ACE, ci și alte sisteme de reglementare.
În orice caz, în viitorul apropiat, pacienții vor fi disponibili cu medicamente, mult superioare față de toate cele cunoscute astăzi și capabile să spargă statisticile teribile ale mortalității din cauza bolilor cardiovasculare. Toate acestea se datorează cercetării științifice și punerii în practică a dezvoltării oamenilor de știință în practica medicală.
În conformitate cu denumirea necomercială a medicamentului pentru hipertensiune, se poate trage o concluzie cu privire la mecanismul acțiunii sale. Inhibitorii enzimei de conversie a inhibitorilor de angiotensină (ACE) au în numele -pril final (enalapril, lisinopril, ramipril). Blocanții receptorilor de angiotensină (ARB) sunt capătul sartanului (valsartan, irbesartan, telmisartan). Inhibitorii direcți ai reninei (PIR) se pot distinge la sfârșitul Cyrenes (aliskiren, remicirin, enalkyren).
Nu confunda numele necomercial cu marca comercială. În numele mărcilor comerciale ale produselor originale, nu există, de regulă, reguli și regularități.
Glosar al articolului
Blocanții sunt substanțe care blochează interacțiunea substanțelor active din punct de vedere fiziologic cu receptorii.
Inhibitorii sunt substanțe care blochează activitatea enzimelor.
Receptorii sunt molecule de proteine de pe suprafața membranei celulare. Interacțiunea altor molecule cu ele conduce la lansarea unui lanț de reacții în interiorul celulei.
Enzimele sunt molecule de proteine care catalizează procesele dintr-o celulă vie.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: