2. Mecanismul de acțiune
2.1. Efect fungistatic
Activitatea fungicidă se datorează unei interacțiuni directe cu membrana plasmatică a fungilor sertaconazole, ceea ce conduce la formarea de cratere si pori si cauzand citoplasmă masive randament și ATP. Aceasta duce la o creștere a numărului de celule neviabile. Structural benzotiofenul similaritate și triptofan facilitează penetrarea sertaconazole în membrana plasmatică a fungilor. Inhibarea biosintezei ergosterolului (modul fungistatic de acțiune, datorită prezenței grupării azol) folosind sertaconazole manifestată chiar în concentrații foarte mici.
Efectul antifungic al sertaconazolului și al multor altor agenți antifungici se bazează pe prezența unei molecule rigide de ergosterol discoid în structura complexă a membranei celulare a ciupercilor. Această conexiune reglează "mobilitatea" internă sau "fluiditatea" membranei. Orice deficiență de ergosterol cauzează tulburări ale stabilității și densității membranei.
Ergosterolul este format ca rezultat al biosintezei din substanțe mai simple printr-un lanț de reacții care implică sinteza substanței intermediare a lanosterolului. Un rol cheie în conversia lanosterolului în ergosterol este jucat de enzima 14-α-demethylase (Figura 2).
Figura 2. Conversia lanosterolului la ergosterol printr-o serie de etape intermediare cu îndepărtarea grupării metil în C14 cu 14-a-demetilază
14-α-demethylase face parte dintr-un grup de enzime cunoscute colectiv ca citocromul P450. Toate enzimele din grupul citocrom P450 conțin un pigment hematinic care conține fier. Se crede că sertaconazolul, ca și alți agenți antifungici din grupul azol, se leagă la atomul de fier al grupului hematinic și inactivează 14-α-demethylase. Aceasta duce la o întrerupere a sintezei ergosterolului și acumularea de lanosterol și alte steroli. Incluziunea lor în loc de ergosterol din membrană încalcă în mod semnificativ structura și funcția membranei celulare a ciupercilor (Figura 3).
Figura 3. Schimbarea proprietăților membranelor cauzate de includerea sterolilor "falsi" în loc de ergosterol
Sa demonstrat că efectul inhibitor al sertaconazolului asupra sintezei ergosterolului în Candida albicans este dependent de doză [2]. Azotatul de sertaconazol a fost adăugat la cultura de Candida albicans în concentrații de la 2,0 x 10-7 până la 7,07 x 10-8 mol / l la patru ore după inoculare. După 24 de ore, culturile au fost examinate. Ergosterolul a fost extras utilizând un solvent lipofil și concentrația sa a fost determinată prin cromatografie lichidă la presiune înaltă.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul 2 și în figura 4.
Tabelul 2. Dependența de concentrația de sergheză inhibată de sertaconazol a ergosterolului în Candida albicans [2]
Concentrația de sertaconazol (mol / l)
Concentrația de ergosterol în micelii uscați (ng / mg)
Inhibarea sintezei ergosterolului (în% față de martor)
Figura 4. Concentrația de ergosterol în miceliu uscat după cultivare în prezența unor concentrații serotonazolice în scădere progresivă [2]
Concentrația dependentă de suprimarea sertaconazolului prin sinteza de ergosterol
2.2. Specificitatea acțiunii sertaconazolului asupra sintezei ergosterolului
14-α-demetilază este o monooxigenază sau hidroxilază, i. E. enzima transferă un atom de oxigen din molecula O2 la o moleculă organică care devine adecvată pentru alte reacții. Acest tip de reacție este foarte frecvent în reacțiile metabolice și, prin urmare, există de obicei o cantitate mare de monooxigenaze. Cel mai important grup este grupul de citocromului P450, care constă din mai multe sute de enzime individuale sunt foarte similare, cu toate că fiecare dintre ele are specificitate pentru un anumit substrat. În plus față de 14-α-demetilază, acest grup include, de asemenea, unele enzime care joaca un rol-cheie în sinteza hormonilor sexuali și hormoni ai cortexului adrenal uman. Una dintre aceste enzime este 17,20-desmolase care participă la biosinteza testosteronului, transformarea androsteron 17-α-hidroxiprogesteron datorită lanțului lateral de clivaj (fig. 5).
Figura 5. Conversia 17-a-hidroxiprogesteronului la androstendiona umană de 17,20-desmolază
Când utilizați sertaconazole este important să se știe dacă medicamentul poate fi, în plus față de inhibarea fungilor 14-α-demethylase, schimba activitatea unei enzime alte mamifere, de exemplu, 17,20-desmolase.
Inhibarea 17,20-desmolase un efect secundar nedorit, ca orice deficiență a acestei enzime provoacă disfuncții sexuale la bărbați [3, 4]. In timp ce aceste considerații sunt mai importante în cazul tratamentului cu medicamente antifungice administrate sistemic, medicamente antifungice pentru uz local, ar trebui să aibă, de asemenea, selectivitatea maximă în ceea ce privește ciupercile 14-α-demethylase.
Pentru a studia sertaconazole în acest aspect a fost investigat 17,20-desmolase izolate de la șobolan testicular, prin acțiunea 17-α-hidroxiprogesteron în prezența sertaconazole, econazol, ketoconazol și bifonazol la diferite concentrații. Reducerea activității enzimei cu 50%, a fost observată în prezența substanțelor de testat la concentrațiile indicate în tabelul 3 și în Fig. 6.
Tabelul 3. Efectul sertaconazolului asupra 17,20-desmolazei este minim
Articole similare
-
Acetilcolinesteraza, mecanismul de acțiune al acetilcolinesterazei
-
Mecanismul de acțiune al glucocorticoizilor - terapia cu glucocorticoizi în practica clinică
Trimiteți-le prietenilor: