Mecanismul de acțiune al glucocorticoizilor - terapia cu glucocorticoizi în practica clinică

Pagina 4 din 12

FIZIOLOGIA ȘI PATOFIZIOLOGIA ACIDULUI HIPOTALIMA-HIPOFIZIC-ADRENAL

Axa hipotalamo-pituitar-suprarenală joacă un rol decisiv în limitarea și rezolvarea inflamației. Este, de asemenea, un loc central în reglarea semnalelor de la receptorii glucocorticoizi găsiți în aproape toate celulele. În acest sens, am considerat necesar să reflectăm pe scurt fiziologia și patofiziologia axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.







Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală formează un sistem complex care reglează eliberarea glucocorticoizilor în condiții fiziologice și în diferite condiții patologice. Producția de cortizol de către cortexul suprarenalian este reglementată de ACTH, secretate de glanda pituitară anterioară. Eliberarea de ACTH, la rândul ei, este reglată prin secreția hormonului de eliberare a corticotropinei este controlat de neurologice, endocrine și a sistemului de citokine la nivelul nuclee paraventricular al hipotalamusului. hormon de eliberare a corticotropinei este transportat în porțiuni mici la circulația locală portalul pituitară și apoi în proporție din față în cazul în care hormonul de eliberare a corticotropinei stimulează secreția de ACTH.

Secreția zilnică bazală a cortizolului la om este de aproximativ 20 mg. În plus, secreția sa este caracterizată de fluctuații în timpul zilei, cu cele mai înalte niveluri în dimineața devreme și valori scăzute seara. Cel mai cortizol secretat (circa 90%) circulă cu globulele de sânge care leagă corticoizi. Free cortisol este o formă biologic activă a hormonului.
Hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizo-adrenal în absența inflamației (de exemplu, în cazul sindromului Cushing) conduce la imunosupresie și crește susceptibilitatea la infecții. Activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, tinde sa ridice nivelul de cortizol și conducând la imunosupresia poate fi cauzata de o varietate de factori de stres, inclusiv durere, traume emotionale, la rece efort, intens, infecție, chirurgie, limitarea consumului de energie de alimente și mai mult. Glucocorticoizii endogeni, împreună cu rolul homeostatic, modifică și răspunsurile antiinflamatorii. dovezi prezentate ca raspunsul afectata la glucocorticoizi endogen joacă un rol important în patogeneza unui număr de boli sistemice ale tesutului conjunctiv sau în persistența procesului inflamator. In bolile reumatice, cum ar fi artrita reumatoida, lupus, dermatomiozita si o alta pe axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalian apar modificări substanțiale, caracterizate prin secreție inadecvată de ACTH relativ circulant citokine; inadecvat bazal scazut si stimulata secretia de cortizol ca raspuns la inflamatie, precum și o reducere semnificativă a androgenilor suprarenali.

Utilizarea glucocorticoizilor sintetici conduce la inhibarea atât a sintezei și eliberarea de hormon de eliberare a corticotropinei și ACTH, și, prin urmare, reducerea producției de cortizol. Pe termen lung rezultatele terapiei cu glucocorticoizi la o atrofie a glandelor suprarenale și supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, determinând scăderea capacității de a produce glucocorticoizi mai endogene ca raspuns la ACTH si factorii de stres.
În prezent, este obișnuit să se facă distincția între două mecanisme de acțiune ale glucocorticoizilor - genomici și non-genomici.






Mecanismul genomic, realizat prin legarea receptorilor citoplasmatici specifici, se observă la orice doză și se manifestă nu mai devreme de 30 de minute după formarea complexului hormon-receptor.

Mecanismul fundamental al acțiunii genomice a glucocorticoizilor este reglarea transcripției genelor care controlează sinteza proteinelor și a ADN-ului. Expunerea glucocorticoizi la receptorul glucocorticoid (care sunt reprezentanți ai familiei receptorilor steroidici cu membrana) conduce la dezvoltarea unor evenimente care implică complex ARN messendzhernoy specific, promotor ARN nuclear și alte substanțe. Rezultatul acestei cascade este stimularea sau inhibarea transcripției genetice. Glucocorticoizii afectează un număr mare de gene, inclusiv genele care controlează formarea unor astfel de citokine ca IL-1a, IL-4, IL-6, IL-9 și interferonul gamma. În acest caz, glucocorticoizii pot atât să sporească transcripția genelor, cât și să o suprime.

Glucocorticoizii controlează, de asemenea, sinteza proteinelor celulare. Pătrunde rapid și rapid prin membranele celulare, acestea formează complexe în citoplasmă cu receptori steroizi care migrează către nucleul celular, efectuând un aparat genetic prin transcriere
ARN-ul mesager specific pentru sinteza peptidelor și proteinelor de reglare, în primul rând legate de sistemul enzimatic, care, la rândul său, controlează funcția celulară. Aceste enzime pot efectua atât funcții stimulatoare cât și inhibitive. De exemplu, ele pot stimula producerea de proteine ​​inhibitoare în unele celule, care opresc complet transcrierea genelor în celulele limfoide, modulate astfel răspunsurile imune și inflamatorii.

Glucocorticoizii au un efect asupra funcțiilor imunitare celulare și umorale. Dezvoltarea sub influența limfopenia lor datorită inhibării producerii și eliberării de celule limfoide de măduvă osoasă, inhibarea migrației și redistribuirea limfocitelor în alte departamente limfoide. Glucocorticoizii afectează interacțiunea de cooperare a celulelor T și B în răspunsul imun. Ei acționează asupra diferitelor diferentiat subpopulații de limfocite T, provocând o scădere a nivelului de celule T care poartă receptori pentru IgM-Fc fragment, și fără a modifica nivelul limfocitelor T care poartă receptori pentru IgG Fc-fragment. Sub influența glucocorticoizilor suprimat capacității de proliferare a celulelor T, atât in vivo cât și in vitro. Efectul glucocorticoizilor asupra răspunsurilor celulelor B este mai puțin evident decât pe celulele T. Astfel, la pacienții cărora li se administrează doze medii de glucocorticoizi, se observă răspunsuri normale la imunizare. În același timp, administrarea pe termen scurt a unor doze mari de glucocorticoizi determină o scădere a nivelului seric de IgG și IgA, și nu afectează nivelurile de IgM. Efectul glucocorticoizilor asupra funcției celulelor B poate fi mediat prin influența lor asupra macrofagelor.

Spre deosebire de genomică, efectele non-genomice ale glucocorticoizilor sunt rezultatul interacțiunii fizico-chimice directe cu membranele biologice și / sau receptorii membranelor selective cu steroizi. Efectele non-genomice ale glucocorticoizilor se dezvoltă sub influența unor doze mai mari și apar după câteva secunde sau minute.

efect antiinflamator Nongenomic de glucocorticoizi asociate cu stabilizarea membranelor lizozomale, scad permeabilitatea membranelor celulare, scad permeabilitatea capilară și fluxului sanguin în locurile inflamate, scăderea umflarea celulelor endoteliale, scăderea capacității de complexe imune de a penetra membrana bazală, inhibarea supresia creșterii fibroblastului de colagen si mucopolizaharide constricția navele în inflamația și scăzând permeabilitatea acestora (parte de
inhibarea sintezei prostaglandinelor), o scădere a focalizării inflamatorii a monocitelor și a celulelor mononucleare, precum și un efect asupra leucocitelor polimorfonucleare. Evident, un rol principal în efectul antiinflamator al glucocorticoizilor aparține inhibării migrării și acumulării de leucocite în focare inflamatorii. Sub influența glucocorticoizilor rupte activității bactericide, legarea de receptorul Fc și alte funcții ale monocite și macrofage, precum și niveluri reduse de eozinofile, monocite și limfocite în circulație. În plus, răspunsurile celulare la kinine, histamină, prostaglandine și factori chemotactici se modifică, iar eliberarea de prostaglandine din celulele stimulate scade de asemenea. Un mecanism non-genomic bine studiat implică activarea sintetazei de oxid nitric endotelial.

Doza de glucocorticoizi determină eficacitatea acestora, precum și frecvența și severitatea efectelor secundare. Efectele glucocorticoizi Genomic dezvolta la dozele minime și crește pe măsură ce concentrația de aproximativ 100 mg prednisolon echivalent pe zi, iar apoi rămâne stabilă. Când se utilizează o doză glucocorticoizilor la 30 mg prednisolon rezultat terapeutic echivalent mecanisme genomice aproape complet determinate, doza peste 30mg prednisolon efecte nongenomic echivalente devin rol semnificativ, care crește rapid odată cu creșterea dozei.







Articole similare

Pagina anterioară

Pagina următoare

Trimiteți-le prietenilor: