Optimizarea procesului de tratament la pacienții cu schizofrenie, rezistent la terapia antipsihotică
Clinica de Psihiatrie. S. S. Korsakova, Departamentul de Psihiatrie și Psihologie Medicală al AMM numit după M.Sc. I. M. Sechenov.
Figura 1. Motivele eficacității scăzute a terapiei antipsihotice la pacienții cu schizofrenie
Mecanismele patofiziologice de rezistență la terapia antipsihotică nu au fost încă determinate. Acest lucru se datorează nu numai lipsei, inconsistenței și disocierii datelor obținute, dar și lipsei unei înțelegeri clare a patogenezei complexe a schizofreniei. Se discută rolul caracteristicilor tulburărilor în diferitele legături ale sistemelor neurotransmițătoare în diferite părți ale creierului (factor farmacodinamic), factori imunologici și endocrini. Nu subestima valoarea caracteristicilor individuale ale parametrilor farmacocinetici, de exemplu, reducerea biodisponibilității și, prin urmare, activitatea antipsihotică a neuroleptic din cauza caracteristicilor individuale ale proceselor de absorbție, metabolism și excreție. Un rol important în formarea rezistenței îl au factorii genetici care stau la baza caracteristicilor farmacodinamice și farmacocinetice ale pacienților rezistenți. De exemplu, este discutată importanța genelor responsabile pentru formarea și funcționarea dopaminei, serotoninei și a altor tipuri de receptori; genele de enzime care distrug neurotransmițătorii; genele enzimelor citocromului P450; genele de purtători de proteine ai medicamentelor.
Alegerea tacticii terapeutice în rezistența la terapia antipsihotică este extrem de complicată. Sunt propuse diferite metode medicinale și non-medicinale pentru optimizarea procesului terapeutic (Tabelul 1). Unele dintre ele au fost folosite pentru o lungă perioadă de timp și eficacitatea lor a fost mult timp indiscutabilă. Altele au fost propuse recent, iar eficacitatea lor nu a fost încă confirmată. Se atrage atenția asupra reevaluării recente a eficacității anumitor abordări legate de introducerea în practica științifică a principiilor medicinei bazate pe dovezi. Cu toate acestea, aceasta din urmă nu aduce atingere valorii metodologiilor, a căror eficacitate nu a fost confirmată în raport cu aceste principii. În lipsa unei dovezi riguroase a eficienței unei abordări dintr-o gamă largă de pacienți, este dificil de a supraestima importanța care poate fi capabil de a îmbunătăți soarta chiar și un număr mic de pacienți.
Tabelul 1. Metode biologice moderne pentru depășirea rezistenței la medicamente la pacienții cu schizofrenie și evidențierea eficienței acestora.
Metodele și efectul acestora asupra simptomelor bolii
Terapia cu clozapină (slăbirea tulburărilor de productivitate și deficiență) Terapia electroconvulsivantă (slăbirea tulburărilor de producție)
conjuncturală Eficiență (un număr mic de studii strict proiectate, inconsistența rezultatelor, un eșantion mic de pacienți, un număr mare de investigații deschise, metoda sa dovedit a fi pozitivă și este adesea utilizat în practică)
Trecerea la terapia neuroleptică tipic (slăbirea tulburărilor productive) Tranziția la terapia neuroleptică atipică (slăbirea tulburărilor productive, cât și negative), doze mari și foarte mari de neuroleptice (slăbirea tulburărilor productive) anularea temporară ( „deschis“) tratamentul antipsihotic (slăbirea tulburărilor productive) Metoda „zigzag“ terapia (slăbirea tulburărilor productive) combinarea mai multor antipsihotice (slăbirea tulburărilor productive și negative) combinaţia de antipsihotice și pho Terapia xa șoc cu insulină (slăbirea tulburărilor productive) stimularea magnetica plasmafereza Transcraniana din cortexul cerebral (slăbirea înșelăciunii percepției tulburărilor negativ)
Eficacitatea nu a fost dovedită (generalizarea rezultatelor studiilor strict planificate), dar continuă să fie discutată
Combinația de neuroleptice și antidepresive (slăbirea tulburărilor negativ) combinația de neuroleptice cu stabilizatori de dispoziție, anticonvulsivante (slăbirea tulburărilor productive) combinarea neuroleptice cu lamotrigină (slăbirea tulburări productive) combinație de neuroleptice cu săruri de litiu (slăbirea tulburărilor productive) combinarea neuroleptice cu tranchilizante (slăbirea tulburărilor productive) terapia imunomodulatoare în variantele sale diferite
Utilizarea sistemului colinergic stimulant (atenuarea afecțiunilor cognitive și a tulburărilor negativ) Aplicând un agonist invers al histaminei H3-receptori (atenuarea afecțiunilor cognitive) Aplicarea care afectează sistemele de aminoacizi excitatori (slăbirea tulburărilor productive, negativ și cognitive) omega3 Aplicarea acizilor grași polinesaturați (slăbirea productiv și tulburări negative)
Pentru a depăși rezistența la medicament, se recomandă aplicarea diferitelor metode de psihofarmacoterapie. Metoda de înlocuire a unui neuroleptic cu altul se bazează pe ideea unei posibile susceptibilități mai mari a pacientului la un medicament dintr-un alt grup farmacologic. Înainte de apariția antipsihoticelor atipice, încercările de depășire a rezistenței au fost asociate cu utilizarea consistentă a diferitelor antipsihotice tradiționale. Experiența actuală a format o viziune largă asupra faptului că toate neurolepticele tipice sunt la fel de eficiente, iar revizuirea terapiei este puțin probabil să îmbunătățească starea pacientului. Cu toate acestea, această regulă trebuie considerată relativă și corectă numai dacă alegerea și adecvarea tratamentului sunt corecte. Neurolepticele tradiționale diferă în funcție de severitatea efectului antipsihotic. Prin urmare, numirea medicamentelor cu potență mare poate fi utilă la pacienții care au luat anterior neuroleptice cu o putere mai mică. Psihiatria internă a aderat în mod tradițional la punctul de vedere al spectrului individual al activității psihotrope și al "specificității" acțiunii fiecărui neuroleptic în raport cu anumite simptome țintă. Această poziție a determinat alegerea diferențiată a terapiei în funcție de caracteristicile clinice individuale ale bolii și de starea mentală a pacientului [1]. Prin urmare, înlocuirea unui neuroleptic tipic cu altul poate fi utilă dacă anterior sa făcut alegerea terapiei fără a evalua factorii de mai sus. De asemenea, este important să se ia în considerare răspunsul individual al pacientului la tratament, în care unele antipsihotice tipice sunt mai eficiente decât altele.
O atenție deosebită trebuie acordată datelor privind eficacitatea ridicată în tratamentul pacienților cu schizofrenie, rezistenți la terapia antipsihotică, neurolepticoclozapina atipică. Eficacitatea sa a fost dovedită deja în primele studii pe scară largă [7, 15] și apoi confirmată în repetate rânduri. A fost dovedit în studii strict planificate, tehnica cărora a corespuns în totalitate principiilor medicinei bazate pe dovezi [27]. Numărul de pacienți cu o îmbunătățire semnificativă a utilizării clozapinei este de aproximativ două ori mai mare decât în cazul tratamentului cu antipsihotice tradiționale. Se crede că terapia cu clozapină duce la o slăbire a simptomelor productive la 30-60% dintre pacienții rezistenți la neuroleptice tipice. Clozapina este recunoscută ca singurul agent antipsihotic a cărui eficacitate în cazurile rezistente a fost dovedită (!). Există anumite dezacorduri în ceea ce privește viteza debutului efectului terapeutic atunci când se utilizează clozapină în cazurile de schizofrenie rezistente. Conform unor estimări, starea pacienților se îmbunătățește după câteva luni [21]. Rezultatele altor studii indică o mai mare întârziere în declanșarea efectului terapeutic [22]. Oricum, clozapina este singurul neuroleptic oficial recomandat pentru utilizarea în rezistență la alte antipsihotice.
Îmbunătățirea eficienței tratamentului poate facilita utilizarea de mai multe asocieri de medicamente neuroleptice. În ciuda faptului că majoritatea psihiatrilor practică tactici polipragmazia, cercetarea privind eficiența acestei metode sunt puține. Beneficiile acestei abordări au fost demonstrate doar în studiile selectate. analiza sistematica a rezultatelor indică absența unor dovezi concludente ale eficacității sale. [12] Cu toate acestea, în unele cazuri, în special în cazul în care starea este determinat pacienții simptom structură complexă, o combinație de mai multe medicamente antipsihotice pot fi utile pentru extinderea activității psihotropă spectru al tratamentului combinat comparativ cu monoterapia. În ultimii ani au existat numeroase rapoarte că o combinație de clozapină cu alte medicamente antipsihotice atipice (sulpiridă, risperidonă, olanzapină, amisulprida, ziprasidonă, aripiprazol și altele.) Este mai eficientă decât monoterapia cu clozapină. Acest lucru se datorează unei interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice între clozapină și alte neuroleptice atipice (amplificarea efectului antipsihotic prin extinderea gamei de efecte asupra diferitelor sisteme de neurotransmițători, creșterea concentrației clozapină în sânge). Cu toate acestea, datele privind eficacitatea unor astfel de combinații nu poate fi considerată dovedită [13]. Ei au nevoie de o verificare atentă atunci când efectuează studii riguros planificate.
Depășirea rezistenței poate contribui la combinația terapeutică a neurolepticelor cu alte medicamente psihotrope (sare de litiu, stabilizatori de dispoziție, anticonvulsive, lamotrigină, antidepresive). Eficacitatea tratamentului combinat se explică prin extinderea efectelor biochimice asupra patogenezei schizofreniei. De exemplu, combinația rațională a antipsihotice și antidepresive este asociat cu efectul stimulator al acesteia din urmă asupra sistemului monoaminergic și câștigul în această privință antinegativnogo efect. Amestec de fezabilitate cu tranchilizante antipsihotice explicat prin capacitatea sistemului de a inhiba eliberarea GABA de dopamină în fanta sinaptică și crește sensibilitatea neuron postsinaptică la antipsihotice. În general, eficacitatea antipsihotică a unei combinații cu alte medicamente psihotrope nu s-au dovedit din cauza lipsei studiilor strict proiectate, raritatea lor, comentarii procedurii de realizare și a rezultatelor contradictorii [11, 19, 20, 26]. Cu toate acestea, această metodă poate fi utilizată pentru a nu depăși rezistența terapeutică, ci pentru a extinde spectrul psihofarmacoterapiei. Combinația dintre antipsihotice și tranchilizante se utilizează atunci când este necesară o relaxare rapidă a excitației sau a anxietății. Numirea medicamentelor normotimikov (carbamazepină, valproat) contribuie la slăbirea impulsivității, agresivității și afecțiunilor maniacale. Combinația de antipsihotice cu antidepresive poate fi utilizată în tratamentul complexelor complexe complexe de simptome (afecțiuni depresive în structura complexului de simptome, tulburări negative).
În legătură cu noile date privind mecanismele biochimice ale patogeneza schizofreniei este crescut interesul pentru unele medicamente, nu sunt aprobate în mod oficial pentru tratamentul schizofreniei sau în studii clinice (abordare experimentală). Una dintre ele prevede utilizarea mijloacelor, care acțiunea este realizată prin sistemul de aminoacizi excitatori (agonist alosterica glicină receptorilor NMDA, d -serin, d -tsikloserin; blocanți ai receptorilor NMDA: memantină; inhibitori ai recaptării glicină: sarcozină). In studiile pe probe mici arată că combinația de doze mari ale acestora neuroleptice conduce la mai productive și slăbirea tulburărilor negativ, neuroleptice decât monoterapia. Datele despre slăbirea deteriorării cognitive în schizofrenici atunci când se aplică agoniști inverși ai receptorului H3 al histaminei și stimulatorul sistemului colinergic (inhibitori de colinesterază, agoniști ai muscarinici). Eficacitatea lor se datorează efectului de modulare a sistemelor de histamina și colinergici asupra neuronilor dopaminergici. Recent, a început să fie discutate eficacitatea în tratamentul tulburărilor negativ agonist al receptorilor colinergici nicotinici (dimetoxibenzilidenacetal). Perspectiva studierea stimulatoare a eficienței histaminei și receptorii nicotinici se determină ca speranța de a crea tratamente psevdoorganicheskogo tulburări schizofrenice întruchipare și defectele cognitive induse de neuroleptice cu activitate holinoliticheskoy. Studiu randomizat individual sugereaza ca neurolepticele eficacitatea poate crește atunci când sunt combinate cu acizi grași omega 3-polinesaturați. Este de așteptat ca utilizarea acestei metode este asociată cu stimularea sintezei de fosfolipide a membranelor celulare neuronale. În ciuda atractivității abordărilor propuse, sistematizarea datelor colectate indică încă o absență de dovada eficienței acestora.
În mod tradițional, ca metodă alternativă nemedicamentoasă de tratament al pacienților rezistenți la terapia neuroleptică, se utilizează terapia electroconvulsivă. Eficacitatea sa a fost dovedită de numeroase studii. Systematics ia în considerare rezultatele lor a permis terapia electroconvulsivă ca metoda nemedicamentoasă unic, a căror eficacitate este strict stabilită. Deoarece în cele mai multe studii de terapie cu electrosocuri aplicate în timpul tratamentului cu neuroleptice pacienții tipice sau atipice, este încă neclar dacă îmbunătățit starea lor asociată cu însumarea modalitate terapeutică a ambelor metode sau electrosocuri potențarea eficacitatea terapiei de medicamente antipsihotice. Utilizarea concomitentă de neuroleptice și electrosocuri este recomandat în mod oficial pentru tratamentul cazurilor rezistente la medicamente de schizofrenie. Această abordare este în special justificată la o rezistență a pacienților la tratamentul cu clozapină și antipsihotice convenționale, precum și intoleranța pronunțată.
Alte abordări de droguri și non-drog pentru a depăși rezistența la tratament sunt metode de „eliminare“ de tratament și terapie, zigzag, terapia de șoc cu insulină forțată (efectuat la pacienții tratați cu antipsihotice), in vitro, metodele de sensibilitate în creștere la antipsihotice (plasmafereză), de înaltă și joasă frecvență de stimulare magnetica transcraniana a cortexului cerebral creier, diverse forme de realizare terapii (imunomodulatori, iradierea cu laser AHT sânge, pyrotherapy). Abordările psihoterapeutice trebuie evidențiate. de exemplu, tehnici cognitiv-comportamentale. Unele dintre metodele bine stabilite în practica (tratament „anula“ zagzagoobraznaya terapie, plasmafereza), în timp ce altele au fost propuse recent (stimularea magnetica transcraniana a cortexului) sau au o semnificație istorică (pyrotherapy, AHT). Eficacitatea majorității acestora nu este dovedită. Cu toate acestea, în practica medicinii, ei încă nu au pierdut relevanța lor [6].
Nu a fost dezvoltată o abordare diferențiată a utilizării metodelor moderne de depășire a rezistenței terapeutice. În practica clinică, optimizarea tratamentului este adesea efectuată în funcție de preferințele personale ale specialistului și de calitatea organizării asistenței medicale. recomandări practice Cele mai multe se reduc la numărul de serie al destinației antipsihotice atipice tradiționale și cu o tranziție ulterioară la terapia clozapină după eșecul care abordează problema numirii ECT. În opinia noastră, o astfel de tactică duce adesea la o întârziere nejustificată a tratamentului fără a se obține efectul terapeutic necesar. Alegerea terapiei trebuie efectuată mai diferențiată pe baza separării rezistenței în "primar" și "secundar" (tabelul 2). Atunci când rezistența primară (forme maligne, flux continuu) și rațional cât mai curând posibil, să ia în considerare aplicarea terapiile cele mai intensive, cum ar fi clozapina. și încă de la începutul tratamentului. Aceasta permite dezvoltarea rapidă a celui mai mare efect antipsihotic posibil. Tratamentul cu alte neuroleptice, a căror activitate "antipsihotică" este inferioară clozapinei, ar trebui să fie efectuată cu intoleranța gravă. Când rezistența primară ca metode de selecție pot fi utilizate de asemenea, astfel de abordări intensive ca terapie electrosocuri, utilizarea unor doze foarte mari de neuroleptice, terapia zigzag și tratament temporar „anula“. La formarea procesului de tratare secundară intensificare de rezistență poate fi început cu o anula terapie anterioară și destinație neuroleptice grupe farmacologice diferite. în t.ch. atipic. Îmbunătățirea eficienței tratamentului în acest caz, se realizează printr-o sensibilitate mai mare posibilă a pacientului la un „nou“ de droguri, acestea nu sunt acceptate mai devreme, sau prin desemnarea de putere mai mare neuroleptic. În acest stadiu, se poate folosi și "anularea" terapiei, metoda "dinților" terapeutice, plasmefereza și terapia cu insulină-comă forțată. Clozapina la acești pacienți este de preferință considerată ca un neuroleptic de rezervă cu putere maximă, utilizat în caz de ineficiență a altor metode.
Tabelul 2. Abordarea diferențiată a utilizării diferitelor metode de depășire a rezistenței la medicament la pacienții cu schizofrenie.
Trimiteți-le prietenilor: