Rezistența la medicamente împotriva medicamentelor anti-TB

Rezistența la medicamente împotriva medicamentelor anti-TB

Rezistența la medicamente împotriva medicamentelor anti-tuberculozei este una dintre cele mai semnificative manifestări ale variabilității MBT.

• pacienții care au izolat MBT, sensibili la toate medicamentele anti-TB;
• pacienții care izolează MBT, rezistenți la un singur medicament anti-tuberculoză;
• pacienții care izolează MBT, rezistenți la două sau mai multe medicamente anti-TB, dar nu la o combinație de izoniazid și rifampicină;
• pacienții care produc MBT rezistent multiplu cel puțin la isoniazid și rifampicină, care sunt împărțiți în două subgrupe:

1. pacienții care izolează MBT și sunt rezistenți la izoniazid și rifampicină în asociere cu alte medicamente majore anti-tuberculoză: pirazinamidă, etambutol și / sau streptomicină;
2. pacientii emit MBT rezistente la izoniazida, rifampicina și în combinație cu alte medicamente antituberculoase primare și de rezervă: kanamicina, etionamidă, cycloserine, PAS și / sau fluorochinolone.

Principalele mecanisme pentru dezvoltarea rezistenței medicamentului la MBT la medicamente anti-TB sunt mutațiile genei responsabile de sinteza proteinei țintă a medicamentului sau hiperproducția de metaboliți care inactivează medicamentul.

Într-o populație micobacteriană mare și activ înmulțită, există întotdeauna o mică cantitate de mutanți spontani rezistent la droguri în raportul: 1 mutant celular la 10 8 rezistent la rifampicină; 1 mutant celular per 10 5 - la izoniazid, etambutol, streptomicin, kanamicin, fluorochinolone și PASC; 1 mutant per 10 3 - la pirazinamidă, etionamidă, kacreomicină și cicloserină.

Având în vedere că, în valoarea populației micobacterian cavitatea este 10 8. există mutante ale tuturor medicamente anti-tuberculoză, în timp ce în focar și cazeoasă inchistate focii - 10 5. Deoarece cele mai multe mutații specifice preparatele individuale, mutanții spontane sunt, în general rezistente numai la un medicament. Acest fenomen se numește rezistență endogenă (spontană) la medicamentele MBT.

La efectuarea corecta mutanții chimioterapie valoarea practica au, dar din cauza tratamentului necorespunzător, în cazul în care pacientul este prescris moduri inadecvate și combinații de medicamente anti-tuberculoza si nu dau doza optimă atunci când se calculează mg / kg de greutate a pacientului, variază raportul dintre numărul de medicamente rezistent și sensibile Office.

Există o selecție naturală de mutanți rezistenți la medicamente pentru medicamente anti-TB cu chimioterapie inadecvată, care, cu expunere prelungită, poate duce la o schimbare a genomului celulelor MBT fără reversibilitatea sensibilității. În aceste condiții, apare reproducerea MBT rezistentă în principal la medicamente, această parte a populației bacteriene crește. Acest fenomen este definit ca rezistență la medicamente exogene (induse).

Aproape toate genele MBT care controlează rezistența medicamentului la medicamente anti-tuberculoză au fost studiate până în prezent:

Rifampicina acționează asupra ARN polimerazei dependente de ADN (gena hBV). Rezistența la rifampicină în marea majoritate a cazurilor (mai mult de 95% dintre tulpini) este asociată cu mutații într-un fragment relativ mic. Dimensiunea acestui fragment este de 81 de perechi de baze (27 codoni). Mutațiile în codonii individuali diferă în semnificația lor. Astfel, cu mutațiile de codon 526 și 531, se detectează un nivel ridicat de rezistență la rifampicină. Mutațiile din codonii 511, 516, 518 și 522 sunt însoțite de un nivel scăzut de rezistență la rifampicină.

Isoniazidul este în esență un promedicament. Pentru a afișa activitate antibacteriană, molecula de medicament trebuie să fie activată în interiorul celulei microbiene, dar structura chimică a formei active a isoniazidului nu este complet identificată. Activarea are loc sub acțiunea enzimei catalază / peroxidază (gena katG). Mutațiile din această genă (de obicei în poziția 315), care duc la o scădere a activității enzimei cu 50%, se regăsesc în aproximativ jumătate din tulpinile de MBT rezistente la izoniazid.

Al doilea mecanism de rezistență la izoniazidă MBT este supraproducția acțiunii țintă a formelor active ale medicamentului. Obiectivele menționate mai sus sunt proteine ​​implicate în transportul mikolevykh biosinteza acizilor și precursorii săi: proteină acetilat purtătoare (gena ASRM) sintetaza (gena Kasa) și reductaza (INHA gena) proteină purtătoare.

Acidul micolic este componenta principală a peretelui celular al MBT. Mutațiile sunt de obicei detectate în regiunile promotor ale acestor gene. Nivelul de rezistență este asociat cu hiperproducția țintelor și, de regulă, mai scăzut decât cu mutațiile în genele catalază-peroxidază.

Etionamida (protionamida) cauzează de asemenea mutații în gena inhA. Acest lucru se datorează faptului că pentru izoniazid și etionamil, precursorul comun este nicotinamida, iar rezistența la eionamidă este uneori dobândită împreună cu rezistența la izoniazid. Ethionamida este un promedicament și are nevoie de activare de către o enzimă care nu a fost încă identificată.

Pirazinamida. cum ar fi izoniazidul, este un prodrog, deoarece precursorul lor comun este de asemenea nicotinamida. După difuzia pasivă în celula microbiană, pirazinamida este transformată în acid pirazinic prin acțiunea enzimei pirazinamidază (gena pncA). Acidul pirazinic, la rândul său, inhibă enzimele biosintezei acizilor grași. În 70-90% din tulpinile micobacteriene rezistente la pirazinamidă, se găsesc mutații în regiunile structurale sau promotor ale pirazinamidazei.

Streptomicina cauze două tipuri de mutații care duc la modificarea situsului de legare antibiotic cu o subunitate mică (I2S) ribozom: mutatii ale genelor care codifică 16S ARNr (RRS) și gene care codifică proteina 12S ribozomal (rspL). Există, de asemenea, un grup rar de mutații ale genelor de ribozomi, care sunt adesea măresc rezistența la MBT la streptomicina, acești mutanți sunt numite streptomitsin- dependente la fel de rău să crească, atâta timp cât mediul nutritiv nu se adaugă streptomicină.

Kanamycinul (amikacina) induce mutații care codifică gena rrs atunci când există o substituție a adeninei pentru guanină în poziția ARN 1400 / 6S.

Etambutolul acționează asupra proteinei embB (arabinozilotransferază), care este implicată în biosinteza componentelor peretelui celular de MBT. Rezistența la etambutol în majoritatea covârșitoare a cazurilor este asociată cu o mutație punctuală în codonul 306.

Fluoroquinolonele provoacă mutații în genele ADN-girazei (gena gyrA).

Prin urmare, în practica clinică, este necesară investigarea sensibilității la medicament și, pe baza rezultatelor acestor date, selectați regimul chimioterapic adecvat și comparați eficacitatea acestuia cu dinamica procesului de tuberculoză.

Odată cu aceasta, rezistența primară la medicamente a MBT este identificată ca rezistență determinată la pacienții care nu au luat medicamente anti-TB. În acest caz, se înțelege că pacientul a fost infectat cu această tulpină de MBT.

stare primară de rezistență multiplă la medicamente Oficiul caracterizat prin populație micobacteriilor care circulă în acest domeniu, și parametrii săi sunt importante pentru a evalua gradul de situații de epidemie de tensiune si generarea de scheme de chimioterapie standard. În Rusia, în prezent, incidența rezistenței primare multiple la medicamente în anumite regiuni este de 5-15%.

Rezistența la medicament secundară (dobândită) este definită ca stabilitatea MBT, care se dezvoltă în timpul chimioterapiei. Rezistența la medicament dobândită trebuie luată în considerare la pacienții care au avut la începutul tratamentului MBT sensibil la tratament, cu dezvoltarea rezistenței după 3-6 luni.

Rezistența multiplă secundară la medicamente MBT este un criteriu clinic obiectiv al chimioterapiei ineficiente; în Rusia este de 20-40%.

Articole corelate:

Articole similare

• Rezistența la medicamente a agentului cauzator de tuberculoză și a tehnicii de chimioterapie

• Medicamentele funcționează pentru tratamentul prostatitelor?

• Îngrijire pentru pielea cu probleme, dermatologie, directorul de droguri

Trimiteți-le prietenilor: