Cea de-a doua manifestare clinică notabilă a heterozygozității pentru acest defect este în xantomi ai tendonului. Sunt blistere înnodate de obicei de-a lungul axililor și a altor tendoane din apropierea articulațiilor genunchiului și cotului și de-a lungul spatelui mâinii. Xantoamele se formează ca rezultat al depunerii esterului de colesterol din LDL în macrofagele tisulare. Macrofagele sunt pline cu picături de lipide și transformate în celule spumoase. Colesterolul este depozitat în țesuturile moi ale pleoapei, formând xantelasma și în cornee, formând un arc de cornee. Dacă xantomii tendonului au o importanță diagnostică în hipercolesterolemia familială, în multe adulți sănătoși apar și arterele xanthelasme și cornea. Frecvența xantoamelor tendoanelor în hipercolesterolemie familială crește odată cu vârsta, iar acestea apar în aproximativ 75% din heterozigoților pentru acest defect. Absența xantoomelor tendinoase, desigur, nu exclude hipercolesterolemia familială.
Aproximativ o persoană dintr-un milion din întreaga populație moștenește ambele copii ale genei pentru hipercolesterolemie familială și este homozigotă pentru acest defect. Nivelul de LDL din plasmă a crescut semnificativ de la naștere. Deja la adulți adesea, și până la vârsta de 6 ani, un fel de xantom dermal palmal este întotdeauna determinat. Acestea reprezintă formațiunile pline de culoare galbenă în părțile rănite ale pielii, de exemplu în zona articulațiilor genunchiului, cotului și feselor. Aproape întotdeauna se dezvoltă în spațiile interdigitale ale mâinii, în special între degetele I și II. Sunt caracteristice și xantomele tendonului, arcele corneei și xanthelasmul. Ateroscleroza arterelor coronare este adesea manifestată clinic chiar înainte de vârsta de 10 ani, iar infarctul miocardic chiar la vârsta de 18 luni. În plus, depunerile de colesterol din valva aortică pot provoca simptome de stenoză aortică. De obicei, homozigoții mor de la infarctul miocardic înainte de vârsta de 20 de ani.
Cu hipercolesterolemia familială, incidența obezității și a diabetului nu crește, la pacienți greutatea corporală este de obicei chiar mai mică decât cea normală.
Patogeneza. Defectele primare sunt localizate în gena pentru receptorul LDL. Experimentele pe celule de cultură au făcut posibilă identificarea a cel puțin 12 alele mutante în acest loc, care pot fi combinate în trei clase. Cu cele mai frecvente dintre acestea, numite receptor-negative, produsul genei este lipsit de activitate funcțională. La a doua frecvență - defectul receptorului - receptorul are numai 1-10% din capacitatea de legare normală în raport cu LDL. În cel de-al treilea, caracterizat prin internalizarea afectată, se formează receptorul de legare la LDL, dar nu transferă lipoproteina legată în celulă. Această alelă rară determină așa-numitul defect de internalizare. Homozigoții au două alele mutante la locul receptorului LDL și, prin urmare, celulele lor sunt complet sau aproape complet incapabile să lege sau să absoarbă LDL. În heterozygote, locusul receptorului LDL conține un alele normale și unul mutant, astfel încât celulele lor pot lega și absorbi LDL cu o intensitate aproximativ jumătate față de cea normală.
Datorită activității reduse a receptorilor LDL, catabolismul acestor lipoproteine este blocat și cantitatea lor în plasmă crește proporțional cu scăderea funcției receptorului. În homozigote, nu numai că catabolismul este blocat, dar producția de LDL este de asemenea crescută, ceea ce este considerat ca rezultat al absenței receptorilor LDL la nivelul celulelor hepatice. Ficatul își pierde capacitatea de a îndepărta frigul din plasmă la o rată normală și, ca rezultat, mai mult din acesta se transformă în LDL. Această hiperproducție a LDL împreună cu ineficiența catabolismului lor și cauzează niveluri ridicate de lipoproteine din această clasă la pacienți. O creștere a nivelului LDL conduce la o mai mare captare a acestora de către celulele "curățare", care, acumulând în diferite zone, formează xantomi.
Accelerarea aterosclerozei in arterele coronare in hipercolesterolemie familiala este, de asemenea, cauzata de niveluri ridicate de LDL, care sunt excesiv de infiltreaza peretele vascular este deteriorat endoteliului. Cantități mari de LDL, pătruns în interstițiul peretelui arterial, inaccesibile kletok- „curățare“, și, în cele din urmă, dezvoltarea aterosclerozei. Nivelurile ridicate de LDL pot accelera, de asemenea, agregarea plachetară în locurile de afectare endotelială, mărind astfel mărimea plăcii aterosclerotice.
Diagnostic. Hipercolesterolemia familială heterotrofică este sugerată atunci când o creștere izolată a nivelului colesterolului din plasmă este detectată pe fundalul concentrației neschimbate de trigliceride. Creșterile izolate ale colesterolului se datorează de obicei unei creșteri a concentrației de numai LDL (tip 2a). Cu toate acestea, la majoritatea persoanelor cu hiperlipoproteinemie de tip 2a, hipercolesterolemia familială este absentă. Ele definesc o formă specială de hipercolesterolemie poligenă care ocupă platoul superior pe curba în formă de clopot a distribuției valorilor colesteremiei în populația generală. Hiperlipoproteinemia de tip 2a însoțește, de asemenea, hiperlipidemia de tip plural. În plus, poate fi un simptom al unei varietăți de tulburări metabolice, incluzând hipotiroidismul și sindromul nefrotic.
Heterozygota pentru hipercolesterolemia familială poate fi diferențiată de persoanele cu hipercolesterolemie poligenă și lipidemie de tip multiplu pe mai multe motive. În primul rând, cu hipercolesterolemia familială, nivelul colesterolului din plasmă este de obicei mai mare. Concentrația sa de 3.500-4.000 mg / l este mai probabil să indice hipercolesterolemia familială heterozigotă decât la alte anomalii. Cu toate acestea, mulți pacienți cu heterozigotă colesterol hipercolesterolemie familiala este de numai 2850-3500 mg / l, ceea ce nu exclude alte patologii. În al doilea rând, xantoamelor tendon permite o îndoială practic arunca în diagnosticul de hipercolesterolemie familiala, ca la pacientii cu alte forme de hiperlipidemie, de obicei, sunt absente. În al treilea rând, în caz de îndoială în diagnostic, este necesar să se examineze alți membri ai familiei. Cu hipercolesterolemie familială, jumătate dintre rudele de gradul I de rudenie au un nivel crescut al colesterolului din plasmă. rudele hipercolesterolemia mai ales informative în cazul în care este diagnosticată la copii ca cresterea nivelului de colesterol din copilarie patognomonice pentru hipercolesterolemie familiala.
Aproximativ 10% dintre heterozigoții pentru hipercolesterolemia familială din plasmă cresc simultan nivelul trigliceridelor (tip 26). În aceste cazuri, boala este dificil de diferențiat de la un tip multiplu de hiperlipidemie. Ajutorul semnificativ în diagnosticul diferențial este furnizat prin xantomi ai tendoanelor sau prin detectarea hipercolesterolemiei la copii din familia pacientului.
Diagnosticul hipercolesterolemiei familiale homozigote, de regulă, nu provoacă dificultăți dacă medicul este bine familiarizat cu imaginea clinică a bolii. Majoritatea pacienților aflați încă în copilărie ajung la dermatolog datorită xantomelor pielii. Uneori, medicul este tratat numai după apariția semnelor de angină pectorală sau a apariției sincopelor cauzate de stenoza xantomatală a aortei. Nivelul colesterolului de peste 6000 mg / l cu conținut de trigliceride normale și absența icterului la copii este un semn de diagnostic foarte important. Ambii părinți ar trebui să aibă niveluri crescute ale colesterolului și au determinat alte semne de hipercolesterolemie familială heterozigotă.
In laboratoare specializate ca heterozigotă diagnostic si hipercolesterolemie familiala homozigota poate fi stabilită prin determinarea directă a numărului de receptori LDL pe fibroblaste de piele cultivate sau limfocite din sânge proaspăt izolate. Hipercolesterolemia familială homozigotă este diagnosticată in utero în absența receptorilor LDL pe celulele fluidului amniotic cultivate. Mutant genele receptorilor LDL pot fi identificate direct în ADN-ul genomic al pacientului folosind enzime de restricție și așa-numitele bloturi de sud.
Mari speranțe în tratamentul pacienților cu hipercolesterolemie sunt asociate cu o nouă clasă de medicamente experimentale. Ei inhibă 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzim A-reductaza, una dintre enzimele din calea biosintezei colesterolului. Când sinteza colesterolului este redusă, producția de LDL scade și clearance-ul acestora de către ficat crește datorită creșterii producției de receptori LDL. Combinația dintre aceste efecte duce la o scădere a nivelului de colesterol din plasmă cu 30-50%. Inhibitorii HMG-CoA reductazei sunt chiar mai eficienți dacă sunt administrați împreună cu rășini care leagă acidul biliar (colestiramină). Unul dintre inhibitori (mevinolin) suferă studii clinice.
Reducerea moderată sau semnificativă a colesterolului plasmatic în heterozigoți apare adesea după implantarea anastomozei intestinale, ocolind ileonul. Această operație are același efect ca și rășina, adică provoacă o accelerare a excreției acizilor biliari cu fecale. Acesta poate fi demonstrat la pacienții care nu tolerează tratamentul medicamentos.
Această anomalie dominantă autosomală adesea apărută este însoțită de o creștere a nivelului de VLDL în plasmă, ceea ce duce la hipertrigliceridemie.
Frecvența aterosclerozei crește. Conform unuia dintre studii, pacienții cu hipertrigliceridemie familială reprezintă 6% din totalul persoanelor cu infarct miocardic. Cu toate acestea, nu sa dovedit că hipertrigliceridemia în sine promovează ateroscleroza. După cum sa observat deja, de multe ori această boală este însoțită de diabet, obezitate și hipertensiune arterială. Fiecare dintre aceste patologii ar putea promova dezvoltarea aterosclerozei. Pentru hipertrigliceridemia familială, xantoamele sunt necharacteriste.
Hipertrigliceridemia slabă sau moderată poate fi intensificată în mod dramatic prin acțiunea unei varietăți de factori provocatori. Acestea includ diabet zaharat necompensat, abuz de alcool, pilule contraceptive care conțin estrogeni și hipotiroidism. În fiecare caz, nivelul trigliceridelor plasmatice poate depăși 10 g / l. În timpul perioadelor de exacerbări, pacienții dezvoltă hiperlipidemie mixtă, adică crește concentrația VLDL și a chilomicronelor (lipoproteinemie, tip 5). Un nivel ridicat de chilomicroni predispune la formarea de xantomi eruptivi și la dezvoltarea de pancreatită. După eliminarea efectului factorilor adiacenți, particulele de tip chylomicron din plasmă dispar și concentrația trigliceridelor revine la nivelul inițial.
Pentru unii pacienți din unele familii hiperlipidemia mixte severe se dezvolta chiar și în absența unor factori de confuzie cunoscute. În aceste cazuri, vorbim despre așa-numitul tip hiperlipidemia familiala 5. alți membri ai aceleiași familii poate fi o formă ușoară a bolii cu hipertrigliceridemie moderată fără giperhilomikronemii (tip 4).
Patogeneza. Hipertrigliceridemia familială este moștenită ca o trăsătură dominantă autosomală, ceea ce înseamnă o mutație a unei singure gene. Cu toate acestea, natura genei mutante și mecanismul prin care determină hipertrigliceridemia nu au fost elucidate. Probabil, această boală este genetic eterogenă, adică fenotipul hipertrigliceridemiei în diferite familii poate fi determinat prin diferite mutații.
La unii pacienți, principalul defect pare a fi încălcarea catabolismului trigliceridelor VLDL. Odată cu accelerarea produselor VLDL datorate obezității sau diabetului, nu se produce o creștere proporțională a catabolismului lor și se dezvoltă hipertrigliceridemia. Cauza catabolismului este neclară. După administrarea de heparină, activitatea lipoprotein lipazei în plasmă, precum și creșterea normală, și încălcări ale structurii lipoproteinelor nu pot fi detectate.
Creșterea frecvenței diabetului și a obezității în acest sindrom este considerat accidentale și legat de faptul că ambele state sunt, în general, însoțite de o creștere a producției de VLDL și, prin urmare, să consolideze hipertrigliceridemia. Atunci când sondajele de familie dezvăluie rude ale pacientului cu diabet zaharat și hipertrigliceridemie, fără hipertrigliceridemie, fără diabet zaharat, indicând moștenirea independentă a acestor boli. În același timp, moștenesc genele de diabet și hipercolesterolemia, acesta din urmă devine mai pronunțată, iar pacienții sunt mai susceptibile de a atrage atenția medicilor. In mod similar, la pacienții cu hipertrigliceridemie familială și niveluri normale de greutate corporală a trigliceridelor din plasmă a crescut într-o măsură mai mică decât combinația acestei boli la obezitate, astfel încât acestea sunt mai puțin probabil să atragă atenția medicului. În obezitate, hipertrigliceridemia crește, iar probabilitatea detectării acesteia crește.
Diagnostic. Cu privire la posibilitatea de hipertrigliceridemie familială trebuie să se gândească la nivelul trigliceridelor moderat ridicate în plasmă, cu un colesterol normal. La majoritatea pacienților, plasma este aparent transparentă sau ușor neclară. După ce au rămas în frigider în timpul nopții, chilomicronii nu formează, de obicei, un strat superior. Când electroforeză în plasmă detectată o creștere a fracției -p pre (lipoproteinemia, tip 4). După cum sa menționat deja, unii pacienți pot fi pronunțată hipertrigliceridemie, cu cantități crescute de chilomicroni și VLDL. În aceste cazuri, plasma în timpul depozitării la frigider peste noapte, se formează stratul superior cremoasă (chilomicroni) peste opacă (VLDL), conținutul tuburilor (lipoproteinemia, tip 5).
În fiecare caz, creșterea nivelului VLDL, indiferent de nivelurile de creștere concomitentă a chilomicronilor este destul de dificil de a decide dacă pacientul suferă de hipertrigliceridemia familială, sau hipertrigliceridemie i-au cauzat un alt defect genetic sau dobândite, cum ar fi hiperlipidemie sau tip mixt hipertrigliceridemie sporadice.
În cazurile tipice de hipertrigliceridemie familială, jumătate dintre rudele de gradul întâi au hipertrigliceridemie, dar nu hipercolesterolemia izolată. Determinarea nivelului lipidelor din plasmă la copii în acest caz este inutilă, deoarece boala, de regulă, nu se manifestă până la vârsta pubertătoare.
T.P. Harrison. Principiile medicinei interne. Tradus de Dr. med. A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky
Trimiteți-le prietenilor: