Câteva cuvinte despre structura și localizarea acestui factor. Complexul HIF există ca un set de izoforme și este un heterodimer constând din a și subunități, fiecare dintre acestea fiind factorul de bază de transcripție.
HIF-1a este o proteină nucleară care este exprimată în mod constant și nu depinde de tensiunea de oxigen. În schimb, HIF-1a este o proteină citoplasmică, dependentă de nivelul oxigenului. În celule bine oxigenate, HIF-1a este degradată continuu datorită a două căi de hidroxilare independente: hidroxilarea prolyl și asparagină. În condiții de hipoxie, aceste enzime sunt inactivate, iar absența hidroxilării conduce la stabilizarea HIF.
Reacțiile dependente de HIF la hipoxie pot fi modulate de mediul celular. Acești factori pot fi caracteristici ale creșterii, diferențierii sau apoptozei celulei, metabolismul fierului, intermediari și cofactori ai reacțiilor metabolismului energetic, precum și factori de creștere și oncogene. Deoarece hidroxilarea enzimatică a HIF este efectuată de către un grup de oxigenaze dependente de oxoglutarat utilizând oxigen molecular și prin urmare asigură o legătură directă între prezența oxigenului și reglarea HIF. apoi HIF a fost considerat un senzor de oxigen direct.
Realizările din ultimii ani în domeniul studiilor mecanismelor de reglementare a activității HIF deschid noi oportunități de înțelegere a dezvoltării proceselor patofiziologice și a implementării intervențiilor terapeutice.
Astfel, la unii pacienți cu boală pulmonară obstructivă cronică, hipoxia alveolară conduce la dezvoltarea hipertensiunii pulmonare. Componenta principală a acestui proces este de a produce astfel de peptide, endotelina-1 și angiotensinei II, care determină contracția musculaturii netede și hipertrofia peretelui vascular. Sa dovedit în mod direct că sinteza angiotensinei II este cauzată de expresia HIF-1a. Aceste rezultate indică faptul că acesta joacă un rol primar în dezvoltarea hipertrofiei celulelor musculare netede ale vaselor pulmonare hipoxice. Astfel, inhibarea locală a HIF în plămân poate fi o strategie terapeutică pentru tratamentul sau prevenirea hipertensiunii pulmonare la pacientii cu un factor de risc al acestei boli, precum și dezvoltarea preventirovat de edem pulmonar acut la altitudini mari.
Deoarece nivelul de expresie al hipoxie poate provoca leziuni la nivelul epiteliului pulmonar și de a participa la dezvoltarea fibrozei, au fost efectuate un studiu privind posibila implicare a HIF în aceste procese. In experimente pe sobolani, sa demonstrat că hipoxie afectează tipul II celulele epiteliale prin activarea HIF-1A, care la rândul său activează proteina proapoptotic, inhiba proliferarea celulelor epiteliale alveolare și îmbunătățește apoptoza (moartea celulară programată). Prin urmare, rezultă că efectul vizat asupra HIF. și anume inhibarea activării sale, poate fi o nouă strategie care împiedică distrugerea epiteliului alveolar în patologia pulmonară.
Câteva cuvinte despre procesul inflamator și apărarea imună. În primele zile de la debutul procesului infecțios, leucocitele sunt identificate, identificate, fagocotite și făcute inofensive de către microbi, utilizând atât sisteme antimicrobiene dependente de oxigen, cât și oxigen. Cele mai recente date arată că HIF joacă un rol important în aceste procese. inclusiv reglarea transcripției polipeptidelor antimicrobiene cationice. Leucocitele se concentrează în locurile de inflamație sau infecție și, atunci când sunt activate, eliberează factori antimicrobieni, inclusiv formele active de oxigen. Explozia respiratorie este însoțită de o scădere a nivelului de oxigen în zona inflamată. Este posibil ca această hipoxie locală să provoace activarea HIF. ceea ce duce la o creștere a sintezei radicalilor liberi de către leucocite. Prin clarificarea rolului HIF-1a în apărarea imună, unii oameni de știință sugerează noi strategii pentru imunomodulare terapeutică - și anume, metodele de activare a HIF-1a. Cu toate acestea, este nevoie urgentă de cercetări suplimentare pentru a dezvolta noi tratamente.
Un domeniu de aplicare a noilor cunoștințe despre HIF poate fi utilizarea lor în tratamentul bolii Parkinson. În creier, un nivel constant de HIF P-1 este responsabil de sinteza eritropoietinei (EPO) în timpul hipoxiei. Dovezi recente sugerează că EPO are un efect pozitiv de protecție asupra pacienților cu boală Parkinson. Pe un model cu mouse-ul de parkinsonism experimental, sa arătat că introducerea EPO în parenchimul creierului exclude moartea neuronilor dopaminergici și îmbunătățește activitatea locomotorie. Aceste studii au stat la baza primelor proiecte comune ale oamenilor de știință ucraineni și americani de a dezvolta noi metode pentru tratamentul Parkinsonismului.
Rolul ambiguu al HIF în procesul cancerului. Faptul că acest factor de transcriere poate furniza un tesut ca o adaptare la hipoxie și angiogeneza, contribuind la menținerea homeostaziei oxigenului în condiții fiziologice și pentru a provoca creșterea țesutului tumoral.
Acest lucru se datorează faptului că în dezvoltarea tumorilor de cancer un factor important este hipoxia. În timp ce tumoarea primară nu a creat aprovizionarea adecvată a sângelui, difuzia redusă a oxigenului provoacă expresia HIF-1a și, prin urmare, vascularizarea, creșterea tumorii și metastazarea. În același timp, rămâne neclar în ce stadii de dezvoltare a bolii este necesar să se inhibe producția acesteia.
Datele privind participarea HIF-1 la procesele fiziologice și patologice cresc cu o rată exponențială. Înțelegerea acestor procese poate duce la noi strategii pentru prevenirea și tratamentul tulburărilor care amenință viața. În același timp, comportamentul ambiguu al acestui factor în diferite condiții nu permite astăzi să ofere recomandări practice clare. Într-adevăr, pe de o parte, factorul indus de hipoxie îmbunătățește aportul de țesut cu oxigen; optimizează aprovizionarea cu energie mitocondrială; stimulează sinteza eritropoietinei și a factorului de creștere endotelial; îmbunătățește vascularizarea inimii ischemice; consolidează procesele antiinflamatorii; previne moartea neuronilor dopaminergici și îmbunătățește activitatea locomotorie. Pe de altă parte, suprimă proliferarea celulelor epiteliale alveolare și sporește apoptoza; determină hipertrofia celulelor musculare netede ale vaselor pulmonare hipoxice; intensifică edemul pulmonar de înaltă altitudine; provoacă tromboză a vaselor pulmonare; provoacă creșterea tumorală și metastazarea.
Această direcție științifică se dezvoltă acum în modul cel mai activ, iar în viitorul apropiat ar trebui să ne așteptăm la schimbări revoluționare în strategia de tratare a principalelor boli umane.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: