farmacologie
Acțiune farmacologică - antibacterian.
Se leagă de ribozomii bacterieni, previne formarea unui complex funcțional de inițiere 70S, o componentă importantă a procesului de translație în sinteza proteinelor.
Fig.1 Formula moleculară a linezolidului
Linezolidul este activ (ca in vitro, precum și rezultatele studiilor clinice în tratamentul unui număr de infecții) împotriva microorganismelor Gram-pozitive aerobe si facultativi: Enterococcus faecium (numai tulpini vancomicină rezistente), Staphylococcus aureus (inclusiv tulpinile rezistente la meticilină), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (inclusiv multirezistente tulpini - MDRSP *, a se vedea „Application»), Streptococcus pyogenes ..
Pentru majoritatea (≥90%) tulpini ale urmatoarelor microorganisme în linezolid concentrație stabilite minime inhibitorii in vitro, dar eficacitatea și siguranța aplicării clinice în tratamentul infecțiilor provocate de acești agenți nu a fost stabilită în studii adecvate și bine controlate: microorganisme Gram-pozitive aerobe si facultativi - Enterococcus faecalis (inclusiv tulpini rezistente la vancomicină), Enterococcus faecium (tulpini vankomitsinochuvstvitelnye), Staphylococcus epidermidis (inclusiv tulpinile rezistente la meticilină), Staphylococcu s hemolitic, Streptococcus viridans, unele bacterii aerobe si facultativi gram negative - Pasteurella multocida.
Rezistent la linezolid: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp. Enterobacteriaceae spp. Pseudomonas spp. efect Postantibiotic in vitro (PAE) pentru Staphylococcus aureus este de aproximativ 2 ore. La modelele animale experimentale in vivo PAE este 3,6-3,9 ore pentru Staphylococcus aureus și Streptococcus pneumoniae, respectiv.
Rezistența microorganismelor la linezolid se dezvoltă încet printr-o mutație în mai multe etape a ARN-ului ribozomal 23S și apare la o frecvență mai mică de 110-9 - 110-11.
Linesolidul este un inhibitor reversibil non-selectiv al MAO.
Când este ingerat rapid și intens absorbit din tractul digestiv, biodisponibilitatea este de aproximativ 100%. Când se administrează alimente grase, Tmax este prelungit de la 1,5 ore la 2,2 ore și Cmax scade cu aproximativ 17%. Cu toate acestea, expunerea totală a linezolidului, definită ca AUC0-∞, nu se modifică; Linezolid poate fi luat fără a lua în considerare timpul de ingestie. În plasmă, se leagă la proteine cu 31%. Nivelul plasmatic este mai mare decât MIC90 pentru microorganismele sensibile pe întreg intervalul dintre administrații. Bine penetrează materialul, Vss este de 40-50 litri. Concentrația constantă în sânge se stabilește în 2-3 zile de utilizare. Cu o doză unică orală de 400 sau 600 mg sub formă de comprimate filmate, Cmax este atinsă la 1,52 și 1,28 ore (SD = 1,01 și 0,66) și este de 8,1 și 12,7 (SD = 1,83 și 3,96), ASC = 55,1 și 91,4 pg x h / ml (SD = 25 și 39,3), T1 / 2 = 5,2 și 4,26 h (SD = 1,5 și 1,65), Cl = 146 și 127 ml / min (SD = 67 și, respectiv, 48). Când dubla ingestia de 400 sau 600 mg sub formă de comprimate, comprimate filmate, Cmax este atinsă după 1,12 ore și 1,03 (SD - 0,47 și 0,62), iar la 11 și 21,2 mcg / ml (SD - 4,37 și 5,78), Cmin = 3,08 și 6,15 pg / ml (SD = 2,25 și 2,94), ASC = 73,4 și 138 pghh / ml (SD = 33,5 și 42,1), T1 / 2 = 4,69 și 5,4 ore (SD = 1,7 și 2,06), Cl = 110 și 80 ml / min (SD = 49 și, respectiv, 29). Atunci când o singură administrare orală de 600 mg ca o suspensie Cmax obținută după 0,97 ore (SD - 0,88) la 11 ug / ml (SD - 2,76), AUC - 80,8 mcg x h / ml (SD - 35,1), T1 / 2 - 4,6 h (SD - 1,71), Cl - 141 ml / min (SD-45). Se metabolizează la derivatul de acid carboxilic aproape inactiv doi cu un inel non-închis: gidroksietilglitsina, format prin procedeu non-enzimatice și este un metabolit și aminoetoksiuksusnoy de acid major. Excretați prin rinichi sub formă de hidroxietil glicină (40%), medicament nemodificat (30-35%) și acid aminoetoxiacetic (10%). Cu fecale, 6% din hidroxietilglicină și 3% din acidul aminoetoxiacetic sunt excretați.
La copii, clearance-ul este mai mare și scade odată cu creșterea vârstei. Pacienții cu vârste mai mari de 65 de ani de farmacocinetică nu se modifică semnificativ. La femei, Vd este mai mică, clearance-ul este redus cu aproximativ 20%.
Farmacocinetica linezolidului nu este modificată de nici o funcție a rinichilor ușoare, moderate și severe, dar în insuficiența renală sunt două metabolit major al linezolidului pot cumula și gradul de acumulare crește odată cu severitatea disfuncției renale. Aproximativ 30% din doză este excretată în decurs de 3 ore de dializă.
Nu s-au observat modificări ale parametrilor farmacocinetici la pacienții cu insuficiență hepatică (clasa A de tip Child Pugh) și severitatea (categoria Child Pugh clasa B). Farmacocinetica linezolidului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child Pugh) nu a fost studiată.
Aplicarea Linezolid
Tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme sensibile Gram-pozitive.
Infecțiile cauzate de tulpinile de Enterococcus faecium rezistente la vancomicină, incl. însoțită de bacteremie.
Pneumonie de spital. cauzată de Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină și tulpini rezistente la meticilină) sau Streptococcus pneumoniae (inclusiv tulpinile rezistente la multidrug - MDRSP *).
Pneumonie comunitară provocată de Streptococcus pneumoniae (inclusiv tulpini rezistente la medicamente multidrugătoare - MDRSP *), incl. cazuri însoțite de bacteriemie sau Staphylococcus aureus (numai tulpini sensibile la meticilină).
complicate ale pielii și ale țesuturilor moi, inclusiv infecții ale sindromului piciorului diabetic nu este însoțit de osteomielită, cauzată de Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină și tulpini rezistente la meticilină), Streptococcus pyogenes sau Streptococcus agalactiae.
Infecții necomplicate ale pielii și ale țesuturilor moi cauzate de Staphylococcus aureus (numai tulpinile sensibile la meticilină) sau Streptococcus pyogenes.
* - tulpini cu rezistență multiplă la antibiotice (Multi-drog rezistente la Streptococcus pneumoniae - MDRSP), inclusiv tulpinile cunoscute anterior ca PRSR (S. pneumoniae rezistent la penicilină), și tulpini rezistente la două sau mai multe dintre următoarele antibiotice: penicilină (la ≥2 MIC ug / ml), cefalosporinele II generație (de exemplu cefuroximei), macrolide, tetracicline și trimetoprim / sulfametoxazol.
Contraindicații
hipersensibilitate; recepția simultană a medicamentelor care inhibă MAO A și MAO B precum și perioada de 2 săptămâni după terminarea recepției; în absența monitorizării, BP nu trebuie utilizat cu hipertensiune arterială necontrolată. feocromocitom, tireotoxicoză și concomitent cu medicamente, cum ar fi adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina (posibil creșterea tensiunii arteriale); în lipsa unei monitorizări atente a pacienților cu posibila dezvoltare a sindromului serotoninergic nu trebuie utilizat în sindromul carcinoid, precum și concomitent cu inhibitori ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, agoniști ai 5-HT1 receptori (triptani), buspirona.
Limitări la utilizarea de Linezolid
insuficiență renală (cumulare semnificație clinică nu a fost studiat doi metaboliți ai linezolidului la pacienții cu insuficiență renală severă pacienții), insuficiență hepatică (datele clinice sunt limitate), sarcina. perioada de alăptare.
Aplicarea în timpul sarcinii și alăptării
Efectele secundare ale aplicației linezolid
Cele mai frecvente efecte secundare observate în timpul studiilor clinice de linezolid au fost diareea, cefaleea, greața.
Din sistemul nervos și organele senzoriale: 1-10% - dureri de cap, amețeli, insomnie, perversiune a gustului, schimbare în colorarea limbii.
Din sistemul cardiovascular și sânge (hematopoieză, hemostază): 1-10% - trombocitopenie.
Din partea intestinului: 1-10% - diaree. greață, vărsături, constipație; 0,1-1% - Candidoza mucoasei orale, deviații ale indicatorilor funcției hepatice, inclusiv creșterea activității valorilor ALT, AST, APF, nivelului de bilirubină.
Din piele: 1-10% - erupție cutanată.
Altele: 1-10% - febră, candidoză vaginală. infecție fungică; 0,1-1% - modificarea indicatorilor de laborator, incl. creșterea concentrației de trigliceride în sânge, creșterea concentrațiilor de prolactină, creșterea activității lactat dehidrogenazei, lipază, amilază, nivelurile de creatinină.
Din sistemul nervos și organele senzoriale: 1-10% - dureri de cap, vertij.
Din partea sistemului respirator: 1-10% - infecții ale tractului respirator superior, faringită, tuse.
Din partea intestinului: 1-10% - diaree, greață, vărsături, dureri abdominale (generalizate și locale), scaune libere.
Din piele: 1-10% - erupție cutanată tranzitorie; 0,1-1% - mâncărime.
Altele: 1-10% - febră, traumă; 0,1-1% - modificarea indicatorilor de laborator, incl. eozinofilie, o creștere a concentrației de trigliceride în sânge, creșterea activității concentrațiilor de ALT, lipază și creatinină.
Din sistemul nervos si organele senzoriale: neuropatie periferică, neuropatie optică (uneori ceea ce duce la pierderea vederii), sindrom serotoninergic, convulsii.
Sistemul cardio-vascular și sânge (sânge, hemostază): Mielosupresia (inclusiv anemie, leucopenie, pancitopenie, trombocitopenie).
Din partea tractului digestiv: modificarea culorii smalțului dinților și a limbii.
Reacții alergice: anafilaxie, angioedem, leziuni cutanate buloase, similare cu sindromul Stevens-Johnson.
Interacțiunea cu alte medicamente
Linezolidul nu este un inductor al izoenzimelor citocromului P450 la șobolani. In plus, un efect inhibitor semnificativ clinic a linezolidului în izoformele umane CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4. Pe baza acestor date, nu este de așteptat să influențeze farmacocinetica linezolid asupra altor medicamente metabolizate cu participarea acestor enzime. Utilizarea simultană a linezolid și warfarină (substrat CYP2C9) nu a modificat caracteristicile farmacocinetice semnificativ (S) -varfarina. Warfarina și fenitoină (substrat CYP2C9) poate fi utilizat împreună cu linezolid fără a modifica regimul de dozare.
În cazul utilizării concomitente a linezolidului cu aztreonam sau gentamicină, nu au existat modificări ale farmacocineticii acestor medicamente.
Un studiu efectuat la voluntari sănătoși (n = 16) au demonstrat că administrarea orală a linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de 2,5 zile, cu / fără rifampicină (inductor puternic al citocromului P450) 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile , în cazul administrării combinate a acestor medicamente Cmax linezolid a scăzut cu 21%, ASC - cu 32%. Mecanismul acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles și poate fi asociat cu inducerea enzimelor hepatice; semnificația clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută. Alți inductori puternici ai enzimelor hepatice (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital) poate determina aceeași sau o expunere la linezolid scădere mai mică.
Deoarece linezolidul este un inhibitor reversibil non-selectiv al MAO, este posibil să se interacționeze cu agenții adrenergici și serotoninergici.
La pacienții tratați cu linezolid, poate apărea o creștere reversibilă a tensiunii arteriale ca răspuns la acțiunea simpatomimeticelor, vasopresorilor sau agenților dopaminergici.
Astfel, într-un studiu efectuat la oameni sănătoși cu BP normal sa demonstrat că pseudoefedrina și fenilpropanolamina determină o creștere reversibilă a tensiunii arteriale. Sa demonstrat că creșterea medie maximă a DAU față de cea inițială a fost de 32 mm Hg. (interval: 20-52 mm Hg) și 38 mm Hg. (interval: 18-79 mm Hg), cu aplicarea simultană a linezolidului cu pseudoefedrină sau, respectiv, cu fenilpropanolamină.
Nu s-au efectuat studii similare la pacienții cu hipertensiune arterială.
Dozele inițiale ale unor astfel de agenți adrenergici, cum ar fi dopamina sau epinefrina, trebuie reduse, apoi doza trebuie titrată până la atingerea răspunsului dorit.
Agenți serotoninergici. Utilizarea combinată a linezolid și serotoninergici medicamente nu a fost asociat cu dezvoltarea sindromului serotoninergic in clinice de faza de cercetare 1, 2 și 3. Există raportări spontane ale sindromului serotoninergic asociat cu utilizarea concomitentă a linezolid și medicamente serotoninergice, inclusiv ISRS. Pentru pacienții care sunt tratați cu linezolid și, în același timp, care primesc medicamente serotoninergice trebuie monitorizați cu atenție.
Atunci când se administrează linezolid sub formă de soluție perfuzabilă simultan cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat.
Soluție perfuzabilă farmaceutic incompatibil cu soluții de amfotericină B, clorpromazină, diazepam, fenitoina, eritromicină, cotrimoxazol.
Soluția perfuzabilă este incompatibilă chimic cu ceftriaxona sodică.
Linezolid sub formă de soluție pentru perfuzii este compatibil cu următoarele soluții: 5% soluție de dextroză, 0,9% soluție de clorură de sodiu, Ringer lactat pentru injecție.
Interacțiunea cu antidepresivele triciclice
Există rapoarte dezvoltarea sindromului serotoninergic pot pune viața în pericol, cu utilizarea concomitentă de antidepresive triciclice din grupul dibenzazepin (cum ar fi clomipramina, imipramina) și linezolid. În acest sens, pacienții care sunt tratați cu linezolid contraindicată imipramină sau clomipramină recepție.
supradoză
Tratament: terapie simptomatică; măsuri menite să mențină filtrarea glomerulară, hemodializă.
Dozare și administrare
Precauții cu utilizarea Linezolid
Linezolid nu este destinat tratamentului infecțiilor cauzate de microorganismele gram-negative. Cu o infecție stabilită cauzată de / concomitent cu agenți patogeni gram-negativi, este necesară o terapie suplimentară adecvată.
În tratamentul linezolidului pot dezvolta mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie, pancitopenie, trombocitopenie) (a se vedea. „Efecte secundare. Experiența după punerea pe piață“). După eliminarea terapiei, parametrii hematologici revin la nivelul observat înainte de tratament. La pacienții care primesc linezolid, trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a parametrilor de sânge, în special atunci când durata tratamentului cu mai mult de 2 săptămâni, cu o istorie de mielosupresie, în timp ce primesc medicamente care reduc numărul sau nivelul de hemoglobină sau a proprietăților funcționale ale plachetelor; la pacienți cu infecție cronică pe fondul anterior sau simultan cu linezolid antibiotic. La pacienții cu mielosupresie severă, tratamentul cu linezolid trebuie întrerupt.
Trebuie avut în vedere posibilitatea dezvoltării colitei pseudomembranoase.
În tratamentul cu linezolid, ca și în tratamentul cu alți agenți antibacterieni, au fost raportate cazuri de dezvoltare a diareei asociate cu Clostridium difficile. Datorită prezenței sau confirmării diareei asociate cu Clostridium difficile, poate fi necesar să se întrerupă tratamentul și intervențiile adecvate, inclusiv reaprovizionarea fluidelor și a electroliților, proteine, terapie cu un antibiotic specific, activă împotriva Clostridium difficile sau tratament chirurgical (conform indicațiilor clinice).
Există rapoarte post-marketing privind dezvoltarea acidozei lactice la pacienții care utilizează linezolid (vezi "Efecte secundare: experiență postmarketing"). Pacienții care suferă de greață sau vărsături repetate, acidoză inexplicabilă sau scăderea nivelului de bicarbonat, necesită monitorizarea atentă de către un medic atunci când se administrează linezolid.
În perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de neuropatie periferică și optică (a se vedea. „Efecte secundare. Experiența după punerea pe piață“), în primul rând la pacienții care primesc linezolid mai mult de 28 de zile. Vederea încețoșată a fost raportată la pacienții care au utilizat linezolid pentru mai puțin de 28 de zile. În cazul în care pacientul are simptome ale funcției vizuale, cum ar fi o schimbare a acuității vizuale, modificări ale vederii colorate, vedere încețoșată, defecte de camp vizual, ar trebui să se consulte imediat un oftalmolog. Ar trebui să fie monitorizată funcția vizuală la toți pacienții tratați cu linezolid mai mult de 3 luni, și toți pacienții cu simptome de depreciere nou apărute, indiferent de durata tratamentului. Odată cu dezvoltarea de neuropatie periferica sau optic pentru a continua terapia cu linezolid trebuie să evalueze riscul potențial.
Pacienții aflați pe cale hemodializă, linezolidul este numit după dializă.
În timpul tratamentului, este necesar să se evite alimentele care conțin tiramină (inclusiv bere variată, șuncă afumată).
Abonați-vă pentru actualizări
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: