Faza efectivă a hipersensibilității în imunologie

Preveniți neurotransmițători Histamine

Histamina se formează în celule prin decarboxilarea aminoacidului de histidină și este reținută prin interacțiune electrostatică cu o proteină matrică heparină acidă. Când se eliberează, histamina se leagă rapid la cele două tipuri principale de receptori (H1 și H2), care sunt prezente pe celulele de diferite tipuri și determină dezvoltarea diferitelor efecte. Atunci când se leagă la receptorii H1 ai mușchiului neted, histamina îi determină să se contracte; când histamina se leagă de receptorii H1 ai celulelor endoteliale, duce la deconectarea lor la locurile de contact, ceea ce crește permeabilitatea vasculară. Receptorii H2 sunt implicați în stimularea secreției mucoase și în creșterea permeabilității vasculare, precum și în secreția acidului mucoasei gastrice.

Toate aceste efecte sunt responsabile pentru unele dintre simptomele majore șoc anafilactic: dificultăți de respirație (astm), sau de sufocare cauzate de bronșică contracția musculaturii netede, și scăderea tensiunii arteriale care apare din cauza de evacuare a fluidului din vasele în spațiile de țesut, deoarece permeabilitatea vaselor de sânge crește. Receptorii H1 sunt blocate cu antihistaminice, cum ar fi Benadryl, direct concurente cu histamină.

Când aceste medicamente sunt luate suficient de repede, ele sunt capabile să contracareze efectele histaminei. Pentru blocarea receptorilor H2, sunt utilizate alte medicamente, de exemplu cimetidina. Cu toate acestea, practica de utilizare a antihistaminice a arătat că acestea nu împiedică contracția mușchilor netezi, care vine mai târziu și este mai rezistent decât cel cauzat de histamină. Această observație a dus la descoperirea substanțelor cu reacție lentă de anafilaxie (MPC-A). numite acum leucotriene.

Serotonina este prezentă în celulele mastoide numai la anumite animale, cum ar fi rozătoarele. Acțiunea sa este similară acțiunii histaminei, adică determină o reducere a mușchilor netezi și crește permeabilitatea vaselor

Citokine și factori de chemotaxis

După degranularea celulelor mastocite, sunt eliberate mai multe citokine și factori de chemotaxie, de exemplu, citokine cum ar fi GM-CSF, IL-5 și TNFa. Se eliberează, de asemenea, peptide cu greutate moleculară mică, numite factori chemotactici ai eozinofilelor (CFE). Acest lucru creează un gradient chemotactic care poate atrage eozinofile în sit. În plus, chemotaxia celulară în zona de inflamație este amplificată de mediatorii de fază târzie: factorul de activare a trombocitelor (FAT) și leucotrienele.

Alte celule importante atrase de locul inflamației sunt neutrofilele. Chemotaxia acestor granulocite PMN are loc ca răspuns la eliberarea IL-8 de la celulele mastocite activate. Granulocitele joacă un rol important în faza târzie a hipersensibilității mediată de IgE. Alte celule atrase la locul inflamației ca răspuns la eliberarea de celule mastocite de către mastocitele sunt bazofile, macrofagele, trombocitele și limfocitele.

În reacțiile alergice, eozinofilele sunt un indicator al reacțiilor mediate de IgE, în special cele ale fazei târzii, discutate mai jos. Aceștia pot, de asemenea, elibera arilsulfataza și histamina, care distrug unii mediatori ai reacției de hipersensibilitate, fiind astfel unul dintre mecanismele de limitare a acestei reacții. Eozinofilele au, de asemenea, o funcție protectoare în infecțiile parazitare.

Heparina este un proteoglican acid care constituie o matrice de granule la care sunt atașați principalii mediatori, cum ar fi histamina și serotonina. Natura sa acidă determină proprietățile metahromatice (colorare intensă) a celulei mastocite cu colorare alcalină, de exemplu, albastru de toluidină. Eliberarea de heparină conduce la supresia coagulare, care poate fi importantă pentru reducerea ulterioară a celulelor grase sau pentru primirea ulterioară a antigenului din regiunea de reacție; Cu toate acestea, heparina nu determină direct apariția simptomelor de anafilaxie.

Mediatorii recent sintetizați

leucotriene

Atunci când histamina este tratată cu mușchi neted din cavitatea uterină a cobaiului, se observă o contracție rapidă. După cum am arătat mai devreme, acest fenomen a fost atribuit inițial contului MRS-A. Acum este cunoscut faptul că MPA-A constă dintr-o serie de peptide combinate cu un metabolit al acidului arachidonic numit leukotriene (LT). Leukotrienele au fost denumite LTB4, LTC4, LTD4 și LTE4. În cantități mici, ele determină o contracție prelungită a mușchilor netezi. Se crede că leucotrienele umane determină principalele manifestări ale astmului, rezistente la antihistaminice.

Tromboxani și prostaglandine

Leucotrienele constituie doar o mică parte a unui sistem complex de substanțe produse din acid arahidonic prin fosfolipaza de lipide ale membranei celulare la activarea celulelor mastocite. Acidul arahidonic este un carbohidrat polinesaturat cu lanț lung, care poate fi oxidat în două moduri diferite (vezi Figura 14.4 ..) Prin lipooxigenazei pentru a forma descrisă anterior și leucotriene de ciclooxigenaza pentru a produce prostaglandine și tromboxani. Multe tromboxani sunt substanțe vasoactive care cauzează de asemenea bronhoconstricției și posedă proprietăți chemotactice împotriva mai multor tipuri de leucocite, cum ar fi neutrofile, eozinofile, bazofile și monocite.

Factorul de activare a trombocitelor

Factorul de activare a trombocitelor determină agregarea plachetelor și eliberarea mediatorilor conținuți în acestea, cum ar fi histologia și la unele specii și serotonină. Activarea trombocitelor poate duce, de asemenea, la eliberarea de metaboliți ai acidului arahidonic, mărind astfel efectul produs de celulele mastocite. În sine, efectul FAT este considerat una dintre principalele cauze ale bronhoconstricției și vasodilatației. Ea rapid și în doze foarte mici cauzează simptome asemănătoare unui șoc.

Reacția fazei târzii

După cum sa arătat anterior, numeroase substanțe, eliberate în timpul activării celulelor mastocite și degranularea lor sunt responsabile pentru reacția inflamatorie pronunțată cu infiltrarea și acumularea de eozinofile, neutrofile, bazofile, limfocite și macrofage. Prevalenta printre aceste celule sunt eozinofilele si neutrofilele. Aceste celule cele mai importante sunt activate și cresc inflamația. Această reacție apare adesea în 48 de ore și poate dura câteva zile. Se numește reacția de fază târzie și este prezentată în Fig. 14.5.

Celulele masturbate degranulează prin reticularea IgE cu un antigen pe suprafața sa, eliberând factorul chemotactic al eozinofilelor A (CFE-A). care atrage eozinofile la locul de reacție. Tranziția lor, precum și transferul altor leucocite din fluxul sanguin în țesut, este favorizată de creșterea permeabilității vasculare cauzată de histamină și de alți mediatori. Diferite citokine cum ar fi GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5 și IL-13 sunt importante ca factori de creștere și diferențiere a eozinofilelor și pentru adeziunea anumitor tipuri de celule.

Împreună, acești mediatori inflamatori care duce la apariția de umflarea lung persistente și provoca contracția mușchiului neted al doilea val, care este, cu toate acestea, mai puțin pronunțată decât într-o reacție imediată. La persoanele care suferă de astm alergic, faza tardivă a reacției conduce la dezvoltarea uneia dintre semnele cardinale ale acestui tip de astm, hiperreactivitate bronșică și anume ca răspuns la stimuli nespecifici cum ar fi histamina și metacolină.

Eozinofilele pot lega IgE de asemenea datorită exprimării receptorilor Fc cu afinitate scăzută pentru IgE (FceRII sau CD23). Ei exprimă, de asemenea, receptori Fc la fragmentul Fc al IgG. Astfel, antigene asociate cu IgE și IgG se vor lega la receptorii Fc corespunzători pe eozinofile, determinând activarea acestor celule. Ca și în celulele mastocite, după activarea eozinofiliei, are loc degranularea și eliberarea leucotrienelor care cauzează contracția mușchilor netezi.

Eozinofilele eliberează, de asemenea, HAP și principala proteină bazică (GOB). Aceasta proteina distruge diverși paraziți (cum ar fi tsistosomy) disruptor capacitatea lor de a muta și deteriorarea suprafeței În plus, MBP are efecte toxice asupra epiteliului tractului respirator al mamiferelor. În cele din urmă, odată cu degranularea eozinofilelor, se eliberează proteina cationică a eozinofilelor - neurotoxina activă și helminototoxina. Toate aceste substanțe biologic active care sunt eficiente în combaterea microorganismelor străine pot, de asemenea, să provoace leziuni ale propriilor țesuturi.

Neutrofilele sunt atrase de site-ul de reacție, factori chemotactici, sunt în contact strâns cu antigenul, anticorpul acoperit prin IgG receptorilor Fc care sunt exprimate pe aceste celule. În consecință, aceste celule sunt activate pentru fagocitoză a complecșilor imun-antigeni imuni. În același timp, enzimele active lizozomale sunt eliberate din acestea, ceea ce provoacă leziuni tisulare. Ca și produsele de degranulare a eozinofilelor, produsele de degranulare a neutrofilelor sunt, de asemenea, leucotriene și PAP. Mai târziu, în zona de reacție pătrund limfocite (B și T și B), precum și macrofage, care efectuează o protejare suplimentară organismului împotriva antigenilor străini sau microorganisme.

În Fig. 14.6 prezintă mecanismul principal de dezvoltare a reacțiilor alergice. Aceleași evenimente, cauzate și mediate de IgE, apar și atunci când paraziți sunt eliminați. Din păcate, aceleași evenimente apar la unii oameni atunci când antigenul este o substanță inofensivă, cum ar fi polenul, părul animal sau acarienii de praf domestic, ceea ce duce la deteriorarea țesuturilor proprii ale organismului.

Aspecte clinice ale reacțiilor alergice

Efectele clinice ale răspunsurilor alergice pot fi localizate atat (rinita alergica, astm, dermatită atopică și alergie alimentară), sistemică și reacții severe amenințătoare de viață (anafilaxie). Este important de reținut totuși că reacția astmatică, menționată chiar și ca fiind localizată, poate fi fatală. Degranularea celulelor mastocite este legătura centrală a fiecăreia dintre aceste reacții.

Rinita alergică

Rinita alergică (deseori numită febră de fân) este cea mai frecventă tulburare atopică. Este cauzată de alergenii din aer care reacționează cu celulele mastocite sensibilizate cu IgE în pasajele nazale și conjunctiva. Mediatorii eliberați de celulele mastocite măresc permeabilitatea capilară și provoacă vasodilatație locală, ceea ce duce la simptome tipice, cum ar fi strănutul și tusea.

Alimente alergice

Alergia alimentară este o altă tulburare atopică comună cauzată de un anumit produs (de exemplu, arahide, orez, ouă). În cazul persoanelor care sunt alergice la utilizarea produselor alergene, există o reticulare a IgE specifică alergenului, localizată pe celulele mastocite în tractul gastrointestinal superior și inferior. Degranularea celulelor mastocite și eliberarea mediatorilor duce la contracția locală a mușchilor netezi și la vasodilatație, care cauzează adesea vărsături și diaree.

În unele cazuri, din cauza permeabilitate crescută a membranelor mucoase alergenului absorbite si intra in fluxul sanguin alergen circulant poate induce activarea celulelor mastocite la nivelul pielii, ceea ce duce la apariția reacțiilor cutanate sub formă de vezicule și porțiuni hiperemie, numite de obicei urticarie (urticarie atopică, Fig. 14,7).

Dermatita atopică

La copii de la o vârstă fragedă, această formă de reacție alergică, cum ar fi dermatita alergică, este cea mai frecvent observată. Această tulburare clinică se datorează dezvoltării de leziuni cutanate inflamatorii induse de citokine, care sunt eliberate de celulele mastocite în timpul degranulării. Aceste citokine inflamatorii active eliberate în imediata vecinătate a locului de contact cu alergenul stimulează chemotaxia unui număr mare de celule în zonele inflamatoare, în special eozinofile. Pentru leziunile cutanate emergente, roșeața și pustulele (celulele albe din sânge) sunt caracteristice.

Astmul este o altă formă comună de anafilaxie localizată. Aceasta este o boală obstructivă cronică a tractului respirator inferior, care curge cu exacerbări periodice, în care consumul de aer scade și care sunt reversibile (cel puțin parțial). Se crede că manifestările clinice ale astmului sunt rezultatul a trei modificări patofiziologice majore în bronhii: 1) îngustare reversibilă; 2) creșterea sensibilității la diferite stimuli fizici și chimici (hiperreactivitate); 3) inflamație.

În ultimii ani, incidența astmului în Statele Unite și severitatea bolii au crescut enorm. Cea mai mare mortalitate este observată la copiii care locuiesc în orașe mari. Studiile epidemiologice indică faptul că principalul alergen care cauzează astm la acești copii este calicul gândacului. Alergia alergică poate provoca multe alte alergene, cum ar fi polenul, praful, antigenele virale și diferite substanțe chimice. În plus, manifestările astmului pot fi cauzate de stresul fizic sau de temperatură scăzută, indiferent de prezența alergenului - fenomen cunoscut ca astmul intern (în Rusia, termenul infecțios inflamator, ed., Ed.).

Se crede că inflamația tractului respirator joacă un rol major în patogeneza acestei tulburări, iar eliminarea acesteia este principalul scop al acțiunii farmacologice. Implicarea unui număr mare de citokine, în special a eozinofilelor, în zonele de inflamație duce la afectarea semnificativă a țesutului. Această afecțiune este mediată de un număr mare de substanțe toxice eliberate de celule, inclusiv radicali liberi de oxigen, oxid nitric și citokine. Toate acestea conduc la eliberarea mucusului, la acumularea de proteine ​​și fluide (edem), precum și la deteriorarea epiteliului. Împreună, aceste evenimente determină îngustarea lumenului bronhiilor.

Moleculele de adeziune joacă un rol-cheie în stadiile incipiente ale inflamației după implicarea celulelor inflamatorii. Diferite citokine eliberate de celulele Th2 și mastocite (de exemplu, IL-4, IL-13 și TNFa), a spori expresia moleculelor de adeziune pe leucocite și endoteliu, inclusiv molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1). E selectina, vasculare moleculei de adeziune celulară 1 (VCAM-1) și antigenul leucocitar operabil legată 1 (LFA-1).

Adeziunea eozinofilelor la endoteliu, indusă de un singur stimul, începe să crească, facilitând migrarea eozinofilelor prin endoteliu și prezența lor pe termen lung în țesutul pulmonar. Ca un posibil tratament pentru astm, sa investigat utilizarea antagoniștilor moleculelor de adeziune (de exemplu, anticorpii monoclonali la ICAM-1). Rezultatele încurajatoare ale utilizării unor astfel de medicamente imunoterapeutice la animale ridică interesul de a crea antagoniști care ar putea fi utilizați în condiții de siguranță în tratamentul uman.

R.Koiko, D.Sanshayn, E.Benjamini

Trimiteți-le prietenilor: