MSD Satellite Symposium
- CUVINTE CHEIE: Forum, Wiktrelis, Bocetrevir
Prof. P.P. castraveți
Fig. 1. Efectul BWO asupra reducerii timpului de tratament la 24 de săptămâni cu viremie scăzută
Fig. 2. Dublarea frecvenței SVR la pacienții care au primit vitamina D.
Fig. 3. Rezultatele generalizate ale studiilor clinice de fază III ale boceprevirului și telaprevirului în tratamentul pacienților cu CHC care nu au primit anterior HTT
Tabel. Eficacitatea terapiei triple cu inhibitori de protează de primă generație (rezultate CUPIC)
MD EZ Burnevich
Fig. 4. Anemia ca factor de răspuns pozitiv prognostic pentru HTV triplu cu utilizarea boceprevir la pacienții cu CHC
Fig. 5. Utilizarea eritropoietinei-alfa la HTV dublu nu afectează frecvența SVR
Fig. 6. Efectul diferitelor opțiuni de tratament pentru anemie cu HTV triplu cu bocetrevir asupra frecvenței SVR
Fig. 7. Algoritm pentru corectarea anemiei la triplicat HTV HCG cu bocetrevir
De la studiile clinice la practica: algoritmi pentru tratamentul hepatitei cronice C cu Bocetrevir
Discursul șefului Centrului pentru Studiul Ficatului din cadrul Facultății de Medicină a Universității de Prietenie a Popoarelor din Rusia (PFUR), dr. Profesor, șef al Departamentului de Terapie Spitalicească al lui Pavel Petrovich Ogurtsov, a fost dedicat problemelor de tratament a pacienților cu hepatită cronică C (HCG).
Potrivit vorbitorului, în ciuda apariției unor noi medicamente de acțiune directă - inhibitori de protează și polimeraza, „standardul de aur“, tratamentul HGC în țara noastră rămâne un tratament antiviral combinat cu interferon pegilat (PEG-IFN) și ribavirina. Din păcate, noile medicamente nu sunt disponibile imediat în toate regiunile din Rusia.
Un răspuns virologic rapid (BVO) are o mare importanță prognostică și implică un test negativ pentru ARN VHC în sânge după patru săptămâni de tratament. Realizarea BWO servește ca predictor al debutului unui răspuns virologic stabil (SVR), indiferent de genotipul virusului și de metodele de tratament. VDU este considerat un criteriu fiabil pentru eliminarea virusului din organism.
Dinamica declanșării SVR în diferite regimuri de tratament pentru CHC și niveluri de răspuns virologic au fost studiate într-o serie de studii. Astfel, în studiul PREDICT, pacienții cu genotipul 1 al virusului HCV cu încărcătură virală 1.
Prof. P.P. Ogurtsov a subliniat importanța unei perioade introductive (introducerea) în schema de tratament a pacienților cu HCG. Introducerea acestei perioade permite nu numai obținerea unei stări stabile a pacientului, ci și determinarea tacticii optime pentru terapia ulterioară. Atingerea BWO în timpul fazei introductive (patru săptămâni de tratament standard dublu) este cea mai bună modalitate de a selecta terapia dublă ca fiind eficientă în mod fiabil și pentru a evita terapia triplă a CGS. Conform ultimelor date, BVO este definită în 25-35% din cazuri la pacienții cu genotipul 1 al virusului HCG (HGC-1) și la pacienții cu CHC-1 și un nivel scăzut de răspuns virologic (2.
factori negativi Nekorrigiruemymi care reduc probabilitatea de realizare a RVS in tratamentul pacientilor cu HGC sunt sarcini mari virale (> 600.000 UI / ml), cu vârsta de peste 40 de ani, sexul masculin, 1 si 4-VHC genotip, fibroza 3- etapa a 4 (F3-F4), alela T a secvenței rs12979860 de nucleotide a genei de interleukina (IL) 28. factori modificabil - excesul de greutate, aderenta, sindromul de supraîncărcare cu fier.
Prof. P.P. Castraveți observat că astăzi nu este suficient pentru a studia efectul rezistentei la insulina si deficit de vitamina D pentru a reduce probabilitatea de RVS la pacienții cu HGC. Pentru evaluarea rezistenței la insulină, folosind modelul homeostatic - indicele HOMA-IR (Homeostasis model de evaluare a rezistenței la insulină), calculat după cum urmează: insulină mkIE / ml x glucoză mmol / l. 22.5. Prezența rezistenței la insulină spune când indicele HOMA-IR ≥ 2. Creșterea HOMA-IR este asociată cu un răspuns mai sărac la tratament. Acesta este motivul pentru corectarea rezistenței la insulină văzută ca una dintre noile scopuri de terapie cu VHC demonstrat că o creștere a frecvenței RVS la HGC-1 contribuie la rezistența la insulină și combinația metformin, PEG-IFN-alfa-2a și ribavirină 3.
Rezistența la insulină apare adesea atunci când XGC-1. Într-un studiu efectuat la Centrul pentru Studiul Ficatului Facultatea de Medicina de la Universitatea Poporului Prietenie, 211 de pacienți au participat HGC toate genotipurile din populația Moscova: 106 (51%), pacienții cu rezistență la insulină, 105 (49%) pacienți fără ea. Studiul a evaluat eficacitatea tratamentului antiviral (HTP) PEG-IFN-alfa-2b și ribavirină a pacienților cu HGC-1 și rezistența la insulină, și nu sunt tratate cu metformin. Efectul grupului de corecție metformin a ajuns la 64%, față de 42% la pacienții care nu-l (p = 0,005) primesc. Corectarea metformin rezistenței la insulină justificată pornind de la 2 valori HOMA-IR, pentru fiecare genotip și îmbunătățește considerabil rezultatele HTP PEG-IFN-alfa-2b și ribavirină, în special la pacienții cu greutate scăzută și normală a corpului. Este dovedit faptul că metforminul ca HTP al treilea component (PEG-IFN-alfa-2b și ribavirină) este eficientă și sigură 4.
niveluri normale de vitamina D este un predictor independent de BWO pozitiv (64%) și RVS (76%) la HGC HTP 6. Vitamina D3 crește sensibilitatea hepatocitelor infectate cu HCV în terapia de PEG-IFN-alfa și ribavirină, prin expresia genelor IFN-stimulatorii și reducerea producției de proteine 10 celule mononucleare din sângele periferic IFN-gamma-inductibile 7.
Maximizarea eficacității terapiei cu PEG-IFN-alfa și prezența unei perioade introductive fac posibilă selectarea candidaților pentru terapie triplă a CHC cu utilizarea inhibitorilor de protează. Se crede că inhibitorii de protează distrug virusul, împiedicând divizarea proteinei virale în componente structurale.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, de faza III controlate cu placebo studiu de 1.088 de pacienți au participat AVANS cu HGC-1, netratați anterior 8. Scopul studiului a fost de a compara rezultatele cu rezultatele terapiei triple la terapia standard, și, de asemenea, pentru a evalua eficacitatea a două moduri diferite de a primi durata telaprevir (8 și 12 săptămâni) în asociere cu PEG-IFN-alfa-2a și ribavirină. Rezultatele au aratat ca pacientii care au primit tratament telaprevir combinat, PEG-IFN-alfa și ribavirină timp de 12 săptămâni, urmat de terapia continuarea PEG-IFN-alfa și ribavirină, este mult mai probabil de a realiza RVS (75%) decât cei care au primit un curs standard tratament (44%).
Studia eficacitatea și triplu regim de siguranta el-pasnosti cu includerea telaprevir la pacienții cu HGC-1, netratați anterior cu HTP, dedicat multicentric, randomizat ilumineze studiu. Scopul său principal a fost de a demonstra eficiența unui curs comparabil 24- și 48 săptămâni de OEM, care a inclus telaprevir la pacientii care au obtinut raspuns virusologic avansat, cu niveluri nedetectabile de VHC în serul sanguin al 4-lea și al 12-lea săptămână de tratament. În cursul studiului, sa constatat că au fost obținute în total aproximativ 72% din cazurile de VDU. Un răspuns virologic extins a fost observat la 65% dintre pacienți.
In SPRINT-2 Studiul a demonstrat eficacitatea terapiei triple cu botse-previra (1097 pacienți cu HGC-1 HTP netratat anterior) 9. Toți pacienții în timpul unei perioade de introducere a primit PEG-IFN-alfa-2b și ribavirină. Durata tratamentului a fost determinată de tipul de răspuns la tratament. După faza introductivă, pacienții au fost împărțiți în trei grupuri. Pacienții din primul (control) grup au continuat să ia două medicamente și placebo (fără boceprevir). Pacienții din al doilea grup au primit terapie triplă. Protocol de tratament cu durata totală de 48 săptămâni a inclus patru saptamani run-in tratamentul standard dual, care a fost urmată de adăugarea de tripla terapie cu boceprevir. al treilea grup de pacienți au primit tratament triplu, a cărui durată a fost modificat răspunsul virologic (răspuns terapiei). Astfel, atunci când sângele ARN-VHC nedetectabil la a opta săptămână de tratament boceprevir a fost administrat timp de 24 săptămâni, adică, durata totală a tratamentului a fost de 28 de săptămâni. In absenta răspunsului precoce de a opta săptămână de tratament cu o durată de 24 săptămâni a fost de boceprevir (28 săptămâni de tratament, incluzând o perioadă introductivă de patru săptămâni), după care a prescris curs de 20 săptămâni este dublu standard-HTP. Potrivit studiului, la 24 de săptămâni după terminarea tratamentului, RVS a fost realizat în 66% din cazuri în grupul de terapie triplă fixă și în 63% din cazuri in grupul de raspuns tripla terapie. În grupul de control SVR, doar 38% dintre pacienți au fost atinși. Astfel, adăugarea la regimul de tratament HGC boceprevir-1 au contribuit la creșterea proporției pacienților care au atins un RVS, de două ori. Utilizarea boceprevirului a redus durata terapiei dacă sa realizat un răspuns virologic timpuriu în a opta săptămână de tratament.
Rezultatele studiilor la scară largă indică o eficacitate ridicată a regimului triplu terapeutic la pacienții cu CHG-1, ceea ce deschide noi perspective în tratamentul pacienților din acest grup.
Rețineți că boceprevir și telaprevir eficace numai la pacienții infectați HGC-1 nu este indicat la pacienții cu alte genotipuri și utilizate numai în combinație cu PEG-IFN și ribavirină într-un HTP triplu. Durata tratamentului cu trei medicamente (24 până la 44 săptămâni) depinde de rezultatele studiului de ARN VHC in timpul tratamentului. Terapia triplă este adecvată HGC cu parțială sau fără răspuns la terapia anterioară, re-tratament, fără CC secvență nucleotidică genotip rs12979860IL-28B, încărcătura virală mare și pentru pacienții cu vârsta peste 40-50 de ani, cu fibroza si ciroza (F3-F4 ).
Vorbitorul a trăit în detaliu cu privire la tratamentul pacienților cu fibroză severă și ciroză hepatică. În SUA și țările europene, ciroza hepatică în rezultatul HCG se situează pe primul loc printre indicii pentru transplantul de ficat.
Pacienții cu F3-F4 prezintă un tratament antiviral imediat, deoarece rata mortalității atinge valori ridicate. La pacienții cu ciroză hepatică, se observă o eficacitate scăzută a terapiei duale, astfel că utilizarea noilor scheme combinate de HTP este destul de justificată. Rezultatele utilizării terapiei triple HTT la pacienții cu ciroză hepatică compensată la CHC-1 au evidențiat o creștere a numărului de cazuri de obținere a SVR în tratamentul primar.
Prof. P.P. Castravetele citat date formează scara Cupic francez de cercetare dedicat studiului inhibitorilor proteazei primul terapie triplă eficiență generație la pacienții 1 și ciroză HGC compensate care nu răspund la terapia anterioară 10 (tabel).
Caracteristica distinctivă a acestui studiu a fost lipsa de grupul de control, deoarece cursul natural ciroza compensata pe fondul HGC ajunge la mortalitate 6,2-11% pe an la 11. trombocitopenie (3) și HGC - 4% pe an la 12. hipoalbuminemia (3 complicații de sânge au fost observate la 19 (51%), RVS a fost realizat în 10 (27%) pacienți Când au fost observate la nivelul de trombocite> 100000 / mm3 din 31 pacienți din cinci (16%) complicatii RVS -. nouă (29%) . la valori conta albumină ≥ 35 g / l, trombocite> 100000 / mm3 la 306 pacienți au fost observat complicații doar 19 (6%) au obținut RVS 168 (5 5%) pacienți. Potrivit vorbitorului, nivelul riscului de creștere a complicațiilor este observată în starea de decompensare la pacienții cu ciroză hepatică asociată cu trombocitopenie și hipoalbuminemia.
Acțiunile de studiu american terapie tripla - PEG-IFN, ribavirina, boceprevir sau telaprevir cu ciroză decompensată (Evaluarea pe o scală Child - Pugh (Child-Pugh) (CP) ≥ 6-11, contopirea scala de severitate (model pentru stadiul final boli de ficat - model pentru stadiile terminale ale bolilor hepatice) 6-20) a implicat 106 pacienți cu ciroză și HGC-1.
Grupul de control a constat din 45 de pacienți cu ciroză compensată (CP = 5) de bază - 61 pacienți cu ciroză decompensată (SR ≥ 6-11, MELD 6-20). Toți pacienții au fost supuși terapiei triple (PEG-IFN, ribavirina, boceprevir sau telaprevir). Comparativ cu grupul de control al pacienților cu doze mai frecvente CP ≥ 6 este fixă scad PEG-IFN (48 și 94%, respectiv) efectuează transfuzii (respectiv 17 și 21%). In grupul principal marcat cu o frecvență mai mică de RVS, de înaltă frecvență întreruperea tratamentului - 33% (15%, din cauza efectelor secundare, 18%, din cauza lipsei de răspuns), decompensarea (creșterea MELD ≥ 2) în 50% față de 15% în grupul de control, 13 pacienți din grupul principal a fost detectat un predictor semnificativ al decompensarea - niveluri ridicate ale bilirubinei în serul sanguin (> 18). Astfel, pacienții cu ciroză hepatică nu decompensată prezentat inhibitori de protează de atribuire. Excepție - pacientii care asteapta un transplant hepatic deoarece atingerea RVR și răspunsul virologic precoce înainte de intervenția chirurgicală (4-12 săptămâni) reduce riscul hepatitei recurente C. Triple HTP arata toti pacientii cu ciroza compensata, indiferent de SVR, pentru a reduce rata de progresie a bolii și nivelul viremiei. Cu toate acestea, pacienții cu o combinație de trombocitopenie (≤ 100000 / mm3) și hipoalbuminemia (14-20.
Rezultatele din studiile clinice și experiența cu boceprevir, ca parte a OEM în studiile clinice și practicile clinice au arătat o creștere semnificativă a eficacității tratamentului. Cu toate acestea, urgența specială de întrebări de securitate. Principalele evenimente adverse (EA), cu un OEM HGC - efectele induse de IFN, slăbiciune generală în particular, dureri de cap, febră, scădere în greutate, anorexie, alopecie, artralgii, depresie 21.
Studii Rezultate SPRINT-2 (PEG-IFN-alfa, ribavirină și pacienți primari boceprevir cu CHC) și RASPUNDE-2 (PEG-IFN-alfa, ribavirină și boceprevir ca re-tratament) au aratat in general tolerabilitatea satisfacatoare a terapiei triple c folosind boceprevir, cu toate acestea, a existat o frecvență crescută a evenimentelor adverse, cum ar fi anemia și disgeuzie. Vorbitor elaborat pe acest AEs importante ca anemie.
anemie afecteaza in mod semnificativ calitatea vietii pacientilor si aderarea lor la tratament duce la o creștere a sindromului astenice, a redus functia cognitiva. Anemia este cauzata de hemoliza indusă de ribavirină și supresia hematopoiezei măduvei osoase PEG-IFN-alfa și boceprevir: în grupuri de studiu RASPUNDETI-2 in anemie frecventa boceprevir cu hemoglobina (Hb) 85-100 g / l a fost de 45-41%, cu nivelul de Hb 22.
Studiul in prezent in curs de desfasurare Cupic a examinat, de asemenea, utilizarea de siguranță, în special, boceprevir în combinație cu PEG-IFN-alfa și ribavirină în programul de acces devreme în Franța, pentru prima generație de inhibitori de protează la pacienții cu ciroză hepatică în rezultatul HGC cu HTP standardul ineficient. Conform datelor aplicației intermediare boceprevirului anemie gradul 2 (Hb 80-100 g / l) a apărut la 22,6% din cazuri, gradul 3-4-lea (Hb 23.
Când triplu HTP cu boceprevir eritropoietină alfa transformat rate RVS echivalente cu alte metode de corectare a anemiei, atât la pacienții netratați cu CHC (cercetare SPRINT-2), și în tratamentul repetat (Studiul-RASPUNDETI 2) (Fig. 6).
Pentru a rezolva problema celei mai eficiente și mai sigure metode de corectare a anemiei în HTV triplu cu bocetrevir F. Poordad et al. a efectuat un studiu suplimentar. Studiul a studiat două abordări privind tratamentul anemiei - o reducere pas cu pas a dozei de ribavirină și utilizarea de eritropoietină-alfa. Sa constatat că frecvența SVR nu depinde de metoda de tratament a anemiei (71% și, respectiv, 71%). Astfel, pentru corectarea anemiei semnificative clinic (Hb
Conectați-vă la sistem
Trimiteți-le prietenilor: