Insuficienta ovariana prematura (sindromul ovarului sărăcit, Sia) - amenoree secundara apare la femeile mai tinere de 40 de ani, însoțită de niveluri crescute de gonadotropine, sex deficit de steroizi si infertilitate. Apare la 2% dintre femei. Începutul insuficienței ovariene cu un ciclu menstrual regulat, excrementele FSH ridicate, infertilitatea și un răspuns slab la menotropină, așa cum este descris de Cameron și alții, este un caz particular al acestui sindrom. Menopauza fiziologică este rezultatul unei scăderi progresive a bazinului folicular. Este o consecință a unui proces constant de atrezie și apoptoză, care începe în perioada prenatală și durează până la 50 de ani - până când ovarele sunt complet epuizate. Și acest lucru nu este întotdeauna o menopauza prematura, ca jumatate din femeile cu Sia sunt foliculilor în ovare, pot ovula și să devină gravide, pentru mai mult de 6 ani de la apariția hypergonadotrophic amenoree. De fapt, insuficiența ovariană prematură se poate dezvolta datorită a trei factori diferiți: 1. scăderea bazinului folicular; 2. atrezie foliculară crescută; 3. foliculogeneza perturbată. Anomalii cromozomiale X și factori iatrogenici, cum ar fi chirurgia, chemo- și radioterapia, sunt cele mai frecvente cauze ale SII. Cu toate acestea, mai mult de jumătate din cazuri normale, caritotypic, spontane de SII rămân inexplicabile. În aceste cazuri "idiopatice", sunt prezumate cauze genetice sau autoimune.
Studiile recente confirmă implicarea factorilor genetici în patogeneza SII. Diferite gene implicate în migrația și proliferarea ovoniilor au fost stabilite la șoareci și pot fi o cauză probabilă a dezvoltării SII cu o scădere a fondului folicular inițial. Unele dintre genele nedescoperite situate pe brațul lung al cromozomului X controlează rezistența ovarelor la atrezie crescută, care apare, de exemplu, la sindromul Turner.
Unele gene autosomale sunt, de asemenea, importante pentru conservarea ovarelor, care ilustrează sindromul combinației de blefarofimoză și SII asociate cu mutația unei gene localizate în cromozomul 3. gena receptorului pentru Mutation FSH descris recent, ajută la explicarea patogeneza sindromului ovarian rezistente (SRYA), care se caracterizează printr-o pluralitate de foliculi primordiali în biopsia ovar prezentat și afectarea geneza folicul. Este posibil ca investigarea ulterioară a cauzelor SII să conducă la descoperirea de noi gene care reglementează migrarea oognomiei, proliferării, meiozei, maturarea ovocitelor, atrezia foliculară.
Mecanismul autoimun al SII
Autoimunitatea este implicată în consolidarea proceselor atresial în ovar, pierderea ovocitului si foliculul afectata - conform ipotezei formulate de Irvine și colab. în care există o combinație a deficienței imune ale cortexului suprarenal si a ovarelor. Unele dovezi, inclusiv o combinație de mai multe tulburări endocrine autoimune, reversibilitatea simptomelor clinice, histologice și caracteristici imunogenetice ale datelor experimentale și circulația anticorpilor ovarieni în serul femeilor cu Sia, a permis sa ofere terapie imunosupresoare. Dar rolul real al proceselor autoimune, în special rolul lor în dezvoltarea insuficienței ovariene, epitopi de anticorpi ovariene, eficacitatea tratamentului cu corticosteroizi - pentru continuarea studiilor.
Rolul fiziologic al sistemului imunitar în exercitarea funcției ovariene
Spre deosebire de testicule, ovarele nu sunt detașate de sistemul imunitar. Unele celule inimin rămân în ovare în timpul ciclului menstrual, macrofage, limfocite și granulocite polimorfonucleare. Aceste celule sunt capabile să secrete citokine care participă la reglementarea paracrină a dezvoltării foliculului, a ovulației și a funcționării corpului galben. Citokinele modulează reglarea gonadotropinei prin funcția ovariană. În timpul fazei foliculare, citokinele acționează de obicei ca inhibitori, controlând efectul stimulativ al FSH asupra celulelor teki și granulozei foliculului dominant. De exemplu, TNF-alfa este secretat de macrofagele ovariene și funcționează ca un inhibitor al steroidogenezei în celulele teki și granuloză ale foliculilor imaturi. Ovulația este văzută ca un proces inflamator, implicând funcționarea atât a leucocitelor cât și a citokinelor. Granulocitele și macrofagele neutrofile predomină în timpul formării corpului galben. Fagocitoza neutrofilă și secreția de proteaze sunt necesare pentru dezvoltarea corpului galben; TNF-alfa, interleukina-2, interferonul-gamma reduc secreția de progesteron, acționând ca citotoxine. Este logic să presupunem că anomaliile acestor cascade de citokine pot afecta funcția ovariană și pot fi implicate în procesul de atrezie foliculară îmbunătățită în SII.
O relație puternică între sistemul imunitar și funcției ovariene experimente podvterzhdaetsya pe soareci nou-nascuti cu timusul la distanță, care duc la soareci dezvoltat infertilitate datorita ooforita autoimune confirmate prin infiltrarea celulelor T și producerea de anticorpi ovarian. Acest ooforitei poate fi indusă prin transferul celulelor T normale in soareci fara timus. Fetele cu absenta timusului apare sindromul dysgenesis gonadală - ovare atrofice lipsite de unitate foliculara.
Aspectele clinice ale SII
Ca și în cazul altor boli autoimune, factor inițiator razviitya Și acest lucru este de stres psihologic. Recuperarea spontană a ciclurilor ovariene, și / sau a sarcinii spontane - sub influența terapiei de substituție hormonală, sau fără nici un tratament implică într-adevăr prezența unui atac autoimun discret, reversibil. Comunicarea cu alte boli autoimune, in special o insuficienta corticosuprarenala, este o dovadă puternică a naturii autoimune a Sia. insuficiență suprarenală autoimun se întâmplă rar în mod izolat, este parte poliendokriopatii autoimună sindrom de tip 1, atunci când este asociată cu hipoparatiroidism, candidoză mucocutanată. Acest sindrom autozomal recesivă este asociat cu gena de pe cromozomul 21, nu are nici o legătură cu un anumit HLA fenotip, Sia cand apare la 60% din cazuri. Când sindromul autoimun poliendokrinopatii de tip 2, o boala autosomal dominanta asociata cu gena pe cromozomul 6 și fenotipul HLA B8DR3, - cu hipofuncție corticosuprarenală și hipotiroidism, Sia observate la 25%. În toate cazurile de idiopatică Sia, insuficiență suprarenală concomitentă apare la 2-10%. este, de asemenea, remarcat unele alte combinații cu tulburări autoimune (insulino-dependent diabet zaharat, miastenia gravis, lupus eritematos sistemic).
Constatări histologice cu SII
Multiple studii au identificat la infiltrarea ooforitei limfocitelor T foliculi maturi, astfel Celulele stimulatoare de steroizi sunt țintele principale ale atacului imunitar. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor studiate simultan prezenta insuficienta suprarenala autoimună (semne clinice și / sau autoanticorpi). In absenta autoimune odnaruzhen adrenal insuficienta limfocitara ooforitei a fost doar 6 cazuri de 215. Cu toate acestea, imunoglobulinele sunt adesea determinate (30-50%), în pereții vaselor de sânge sau în stroma și celulele foliculare. O altă constatare interesantă în Sia este prezentă în 40% din foliculi ovarieni - de la un singur la mai multe.
Aspecte imunogenetice ale SII
Bolile autoimune specifice organelor sunt asociate cu un fenotip specific HLA de tip 2. Au fost studiate determinanții serologici ai HLA din clasa 2 în SII, luând în considerare prezența simultană sau absența insuficienței suprarenale. Asocierea cu HLA-DR3 a fost detectată de Walfish et al, o asociere slabă cu HLA-DR4-Jaroudi și colab., Iar Anasti et al nu au arătat nicio relație. În cadrul studiului nostru de cohortă de 42 de cazuri de SII, am confirmat existența unei relații fiabile între HLA-DR3 și o relație slabă cu HLA-DR4. Genele HLA de clasă 2 includ moleculele care codifică HLA-DR, DQ, DP care sunt exprimate pe suprafața celulei și participă la prezentarea antigenei la limfocitele T. S-a sugerat că aceștia pot determina capacitatea de legare a peptidelor și de a provoca astfel tulburări autoimune specifice. a fost recent recunoscut asocierea Sia HLA-DQ B1-0301 și - 0603, sa observat un nivel crescut de autoanticorpi împotriva dehidrogenazei 3-beta-hidroxisteroid (enzimă de celule producătoare de steroizi).
Anticorpi la ovar cu SII
Prezența anticorpilor ovarieni circulanți este de obicei un marker suficient pentru diagnosticarea naturii aimune a bolii. În SII, acești anticorpi au fost detectați cu mult timp în urmă, utilizând metoda imunofluorescenței, în modele animale. Apoi au fost utilizate extractele ovariene umane și metoda ELISA. Anticorpii circulanți au fost detectați în 30-60% din SII spontan cu cariotip normal. În laboratorul de imunologie de la Universitatea din Nancy, a fost efectuată o analiză ELISA a omogenizării țesuturilor umane a ovarelor umane la femei de diferite vârste. Am identificat cel puțin una dintre cele trei subclase ale imunoglobulinelor (IgG, IgM, IgA) la 59% (27 din 46) dintre pacienții cu SII idiopatic.
Importanța anticorpilor circulanți rămâne o problemă importantă. Ele reprezintă un marker al disfuncției imune primare sau secundare îndreptate împotriva ovarelor? Nivelurile crescute de FSH identificate ca potențial factor capabil să stimuleze un proces autoimun impotriva ovarian prin expresia crescută a HLA-DR antigenele asupra celulelor granuloase, facand posibila prezentarea limfocitelor T antigen specifice. Cu toate acestea, în studiul nostru, nu am găsit un nivel ridicat de anticorpi împotriva ovarelor la femeile aflate în postmenopauză, cu un nivel crescut de FSH corespunzător cu cel al SII. Agresiunea mecanică, cum ar fi puncția ovariană pentru FIV, castrarea posttraumatică (chirurgicală, chemo- sau radioterapia) poate duce, de asemenea, la producerea și diferențierea antigenelor și stimularea reacțiilor autoimune. Nu am găsit efectul biopsiei ovariene la nivelul anticorpilor în studiul nostru de SII idiopatic. Unele rapoarte sugerează, de asemenea, că reacțiile autoimune pot fi asociate cu PCOS care se dezvoltă pe fundalul secreției de citokine depreciate și, de asemenea, cu sindromul Turner, din nou după creșterea atreziei foliculare. În studiul nostru, am fost surprinși să descoperim niveluri ridicate de anticorpi ovarieni la unele femei cu PCOS adevărat și la 50% dintre femeile cu sindrom Turner. Aceste rezultate arată posibilitatea declanșării secundare a reacțiilor autoimune la anumite boli ovariene.
Aspecte terapeutice ale SII
Multe clinice (stres psihologic, remisii spontane, comunicarea cu endocrinopatii autoimune), histologice (ooforita), biologice (anticorp protivoyaichnikovye circulator și asocierea cu HLA-DR-fenotip) și datele experimentale (ooforitei induse) susțin implicarea teoriei unui răspuns autoimun în patogeneza idiopatic Sia . Problema principală este de a descrie mecanismele specifice pentru dezvoltarea reacțiilor autoimune primare sau secundare și participarea acestora la violarea funcției ovariene. Este necesar să se determine factorii determinanți antigenici ai circulant anticorpi autoimuni in poliendokrinopatii absenta. Acești anticorpi pot fi pur și simplu un marker, si poate participa la ovare deteriorate, în special anticorpi împotriva enzimelor de steroidogeneza. Mai degrabă, ele apar ca un răspuns celular la distrugerea (a celulelor care exprimă enzime citoplasmatice), mediate de limfocitele citotoxice. Expresia crescută a 2 antigene HLA de clasă pe suprafața acestor celule facilitează prezentarea antigenelor specifice. producție anormală de citokine ovariană în timpul atrezia foliculară excesivă, sprijină în special o astfel supraexpresie.
Putem presupune trei variante de patogeneză. În primul rând, aceasta este asociată cu poliendokrinopatiey autoimună constând din insuficiență suprarenală. Există anticorpi circulanți împotriva enzimelor steroidogenezei. Este posibilă asocierea cu un fenotip specific al clasei 2 HLA. Pe o biopsie poate fi detectată oophorita limfocitară. În acest caz, natura autoimună a SI este incontestabilă. A doua întruchipare: adrenal insuficienta offline, precum și anticorpi corticosuprarenală și asocierea cu alte boli autoimune. Totuși, sunt prezenți anticorpi circulanți împotriva ovarelor. Acești anticorpi pot implementa impotriva autoimunitate ovariene, dar valoarea lor reală este neclară. În cea de-a treia variantă, nu există semne ale unui proces autoimun.
Idiopathic atenție Sia trebuie acordată pentru a detecta semnele indirecte ale proceselor autoimune, cum ar fi asocierea cu boli autoimune (clinica, nivelurile de hormoni, anticorpi). Evaluarea stării aparatului folicular poate fi efectuată cu ajutorul ultrasunetelor. HRT și donarea de ovocite sunt singura modalitate eficientă de a trata infertilitatea. Cu toate acestea, poate fi încercat un tratament cu corticosteroizi la pacienții individuali cu natura autoimună a bolii și unitatea foliculara parțial stocată - și studiile controlate cu placebo, randomizat, necesare pentru a determina eficacitatea și modul optim al terapiei Sia.
Citiți și:
Trimiteți-le prietenilor: