Concentrația substanțelor medicinale

Concentrația medicamentului în organism în timp [edit]

Absorbția și excreția medicamentelor este descrisă printr-o funcție exponențială a timpului.







Absorbția de medicamente este supusă legii lui Fick. cantitatea de medicament care a penetrat un anumit interval de timp de la un compartiment la altul depinde de diferența (gradientul) concentrațiilor din aceste două compartimente. Astfel, absorbția se datorează faptului că concentrația medicamentului în intestin este mai mare decât în ​​sânge.

Îndepărtarea medicamentelor de către rinichi depinde în mare măsură de filtrarea glomerulară, adică determinată de cantitatea de substanță din urina primară. Dacă concentrația medicamentului cade în sânge, rata de filtrare scade, adică cantitatea de substanță care a căzut în urină într-un anumit timp scade. Din dependența exponențială (A) rezultă că timpul pentru care concentrația de materie în filtrat este redus la jumătate este o valoare constantă, numită timpul de înjumătățire prin eliminare (t1 / 2). Timpul de înjumătățire este exponențial legat de constanta de viteză k: t = În 2 / k; constanta de viteză k este, de asemenea, legată în mod exponențial de concentrația inițială a substanței c0.

Folosind aceste formule matematice, este posibil să se determine volumul de plasmă care este eliminat de medicament într-un moment dat, cu condiția ca medicamentul rămas nu nou distribuite uniform în întregul volum (de fapt această condiție, desigur, nu pot fi îndeplinite). Volumul de plasmă eliberat din substanța medicamentului pe unitate de timp se numește clearance. În funcție de modul în care concentrația de medicament redus în organism, adică. E. Excreția sa se produce neschimbată, sau dacă suferă o conversie chimică, spune rinichi sau clearance-ul hepatic. În cazul în care medicamentul este partial excretat prin rinichi în formă nemodificată și metabolizați parțial de ficat, clearance-ul renal și hepatic da clearance-ul total Slobsch- Această rată depinde de eliminarea tuturor căilor și este asociată cu un timp de înjumătățire t1 / 2 și volumul aparent de distribuție Vkazh:

t1 / 2 = În 2 • Vkazh / KlObShCH

Perioada de înjumătățire este mai scurtă cu cât este mai mic volumul de distribuție sau cu atât este mai mare clearance-ul total.

În cazul în care medicamentul este excretat prin rinichi sub o formă nemodificată, prin concentrația sa în urină se poate instala timp de înjumătățire: numărul total de substanțe derivate în cele din urmă trebuie să fie egală cu valoarea dozei absorbite.

În cazul clearance-ului hepatic, se observă o curbă exponențială a modificărilor concentrației în timp, deoarece activitatea enzimelor metabolice este proporțională cu concentrația substratului. Pe măsură ce concentrația substratului scade, viteza reacției enzimatice scade în consecință.

Cea mai cunoscută excepție de la această regulă este excreția etanolului, la o concentrație în sânge de> 0,2%, rata de excreție nu scade exponențial, ci liniar. Acest lucru se datorează "pragului" scăzut (concentrație scăzută) a semisaturației enzimei de alcool dehidrogenază care scindează alcoolul (80 mg / l sau

0,08% o). Cu o concentrație de etanol de> 0,2%, viteza de reacție nu depinde de concentrația substratului (alcool): clearance-ul rămâne constant.

Concentrația substanțelor medicinale

Modificarea concentrației medicamentului în plasma sanguină în timp [edit]

Schimbarea concentrației de medicament (A). Medicamentele pot intra în organism și pot fi îndepărtate din acesta în diferite moduri. În organism, ca în orice sistem deschis, concentrația medicamentului este determinată de ratele de administrare și de eliminare a acestei substanțe. Când se administrează pe cale orală, absorbția are loc prin stomac și intestine. Rata de absorbție depinde de mulți factori, de exemplu, viteza de dizolvare a medicamentului (în cazul formei solide de dozare), motilitate eficienta, capacitatea de a pătrunde prin materialul membranei, diferența în concentrația acestei substanțe în intestin și circulația sângelui în mucoasa intestinală. Absorbția din intestin duce la o creștere a concentrației medicamentului în sânge. Mai mult, medicamentul intră în diverse organe (distribuție) și poate fi capturat de ei în grade diferite. Cu toate acestea, mai întâi medicamentul intră în organele de sânge bine furnizate (de exemplu, creierul). Ca rezultat al penetrării substanței medicamentoase în țesut, concentrația sa în sânge scade. Eliberarea medicamentului din intestin este încetinit din cauza scăderii gradientul concentrației substanței în intestin și sânge. Concentrația maximă de medicament în sânge este atins atunci când numărul de ieșire pe unitatea de timp este egal cu numărul de substanță doza absorbită. Primirea medicamentului în ficat și rinichi duce în cele din urmă la eliminarea acestuia. Modificarea concentrației medicamentului în plasmă se datorează proceselor de absorbție, distribuție și eliminare, care pot apărea simultan. Dacă absorbția substanțelor din intestin durează mai mult decât distribuția acesteia în organism, concentrația sanguină a substanței este determinată prin absorbția și eliminarea. Acest lucru este descris matematic prin ecuația Bateman și k2 k1 - viteza de aspirație constantă și eliminare, respectiv). Cu o distribuție rapidă intravenoasă a medicamentului în organism este mult mai rapid înainte îndepărtarea și concentrația substanței la întâi crește brusc în plasmă și apoi descrește lent, declin rapid în perioada de concentrare se numește faze (faza de distribuție), iar perioada de decelerare - p faze (faza de retragere).

Modificări ale concentrației medicamentului în plasma sanguină în timp, în funcție de modul de administrare (B). Rata de absorbție depinde de calea de administrare a medicamentului. Cu cât este mai rapidă absorbția, cu atât mai puțin timp fmax, pentru care se atinge concentrația maximă în Cmax din plasmă și cu cât scade mai devreme concentrația.

Aria de sub curba curbei concentrației plasmatice vs. timp (ASC, suprafața sub curbă) este independentă de modul de administrare la aceeași doză și de biodisponibilitatea completă.

Pe această bază, biodisponibilitatea lui F. poate fi determinată prin administrarea aceleiași doze

F = ASC (p / o) / ASC (g / g)

Biodisponibilitatea determină cantitatea de medicament din sânge după administrarea orală (p / o).

Această ecuație este utilizată pentru compararea diferitelor medicamente care conțin aceeași substanță activă în aceeași concentrație: valori identice ale ASC și ale concentrațiilor plasmatice reprezintă bioechivalența medicamentelor.

Concentrația substanțelor medicinale
Concentrația substanțelor medicinale

Concentrarea unui medicament într-o plasmă de sânge la recepție constantă [modifică]

Dacă medicamentul este luat într-o anumită doză în aceleași intervale de timp, atunci concentrația acestuia în plasmă depinde de raportul dintre perioada de înjumătățire plasmatică și intervalul de timp dintre doze. Dacă medicamentul după fiecare recepție este afișat complet înaintea noii doze, atunci concentrația acestei substanțe în plasmă atinge același nivel de fiecare dată. Dacă medicamentul este injectat înainte de eliminarea completă, se va adăuga concentrația activă și cea nouă introdusă și se va observa un efect cumulativ.







Este mai scurt intervalul de timp intre doze de medicament, comparativ cu perioada de înjumătățire, mai cantitatea reziduală de medicament în sânge, la care se adaugă o nouă doză și efectul cumulativ este mai pronunțată. Cu toate acestea, acest proces în cele din urmă ajunge la o stare de echilibru atunci când este setat concentrația constantă de medicament în plasmă css (din limba engleză, starea de echilibru). Stabilirea unei concentrații de echilibru a Css se datorează faptului că rata de eliminare a unei substanțe depinde de concentrația acesteia. Cu cât este mai mare concentrația de substanță medicamentoasă în plasmă, cu atât mai mult substanța este excretată pe unitate de timp. După administrarea multiplă a medicamentului, concentrația sa în plasmă atinge o valoare în care cantitatea substanțelor extrase într-o anumită perioadă de timp egală cu valoarea furnizată în această perioadă substanța se apropie de echilibru. Concentrația de echilibru a medicamentului în plasmă (Css) depinde de cantitatea de medicament (D), a introdus pentru un anumit interval de timp (t) și clearance-ul (CI):

Timpul prin care se atinge o stare de echilibru se corelează cu rata de excreție a medicamentului:

timp pentru a ajunge la 90% = 3,3 x timp de înjumătățire t1 / 2

Schimbarea concentrației medicamentului în plasma sanguină la recepția neregulată [modifică]

Menținerea unei concentrații constante a medicamentului în sânge este dificil de aplicat în practică. Dacă, de exemplu, lipsesc două doze, concentrația scade sub nivelul terapeutic (semne de întrebare din figura B) și este nevoie de mult timp pentru a le restabili. Disponibilitatea și capacitatea pacientului de a urma prescripțiile medicului se numește consimțământul pacientului.

Livrarea neregulată a medicamentului are loc la doza zilnică preconizată, în trei etape (de 3 ori pe zi) prima doză dimineața, înainte de micul dejun, prânz înainte de a doua și a treia înainte de cină. Cu această metodă de recepție există o pauză lungă de noapte, care este de două ori mai mare decât intervalele zilnice. Concentrația medicamentului în plasmă în orele de dimineață poate fi mult mai scăzută decât se dorește.

Concentrația substanțelor medicinale
Concentrația substanțelor medicinale

Modificări kinetice în concentrația de medicamente în plasmă și efectul [modifică]

După administrarea medicamentului, concentrația acestuia în plasmă crește, atinge un maxim și, datorită eliminării, scade la nivelul inițial. Concentrația substanței în plasmă după o anumită perioadă de timp depinde de doza administrată. Când se administrează doze terapeutice pentru majoritatea medicamentelor, are loc o relație liniară între concentrație și doză (A, notați diferitele scale ale axelor de ordonare). O dependență diferită este observată pentru medicamentele cu eliminare rapidă: când concentrația de medicamente în sânge crește, clearance-ul nu poate crește proporțional. În acest caz, la o doză mare, numai o parte relativ mică a substanței medicamentoase este excretată. Exemplu: excreția etanolului (alcool). Saturarea enzimei care scindează alcoolul (alcool dehidrogenază) are loc deja la o concentrație scăzută de alcool în plasmă. La o concentrație mai mare de alcool în plasmă, aceeași cantitate de alcool suferă o divizare pe unitate de timp, adică se observă o formă liniară a dependenței de timp. Cu toate acestea, majoritatea substanțelor medicamentoase sunt derivate proporțional cu concentrația lor.

Modificări asupra efectului de timp a medicamentului și concentrația acestuia în plasma de sincronizare, deoarece concentrația-efectul poate fi destul de complexe (de exemplu, au un prag) și hiperbolă (B) este cel mai adesea descris. Aceasta înseamnă că, pentru o relație liniară de răspuns la doză, efectul după un anumit timp depinde și de doza (B). La doze mici (doză = 1), concentrația substanței (în intervalul 0-0,9) și are efectul modificărilor aproape liniar. Graficele A și B (în partea stângă) sunt foarte asemănătoare. Atunci când se administrează o doză mai mare concentrație a medicamentului (100) pentru o lungă perioadă de timp este într-un anumit interval (90 la 20), în cazul în care variațiile sale nu afectează efectul exercitate. Apoi, la o doză mare (100), dependența de timp a efectului se face pe platou. Efectul scade numai când concentrația este redusă puternic (sub 20).

Durata medicamentului poate fi crescută prin creșterea dozei. De exemplu, penicilina G se administrează la fiecare 8 ore, deși medicamentul are un timp de înjumătățire de 30 de minute. Introducerea unor astfel de doze mari este posibilă numai în absența acțiunii toxice.

Cu medicamente regulate, puteți obține un efect de durată, în ciuda faptului că concentrația plasmatică fluctuează.

Relația dintre concentrație și efect este descrisă de o funcție hiperbolică și de aceea efectul (spre deosebire de schimbarea concentrației într-o plasmă) nu poate fi descris de o curbă exponențială. Perioada de înjumătățire reflectă numai concentrația medicamentului în sânge, dar nu și începutul sau durata acțiunii sale.

Concentrația substanțelor medicinale
Concentrația substanțelor medicinale
Concentrația substanțelor medicinale

Concentrația serică a medicamentului [modifică]

Concentrația serică a medicamentului (în starea de echilibru) este măsurată în principal pentru ajustarea dozei. Prin ecuația 1.14, se calculează raportul Cl / F pentru un anumit pacient:

Cl / F = Rata de sosire / Median (1-21)

unde Csredn este concentrația medie a serului măsurată în starea staționară. Apoi, pe baza concentrației serice medii necesare a medicamentului, se determină o nouă doză de întreținere.

Atunci când se măsoară concentrația serică a medicamentului, apar o serie de dificultăți. În primul rând, la ce punct în intervalul dintre injecții trebuie să luați o probă de sânge? Răspunsul la această întrebare depinde de scopul pentru care se măsoară concentrația serică a medicamentului - pentru evaluarea efectelor secundare sau pentru ajustarea dozei. Pentru a evalua efectele secundare poate fi testul de sânge informativ, luat în orice moment după introducere. Cu toate acestea, la diferiți pacienți, reacția la medicament poate varia semnificativ, astfel încât concentrația serică este doar unul dintre numeroșii parametri care judecă efectul secundar.

Efectele farmacologice nu sunt întotdeauna corespunde dinamicii concentrației serice (datorită distribuției lente a medicamentului sau interacțiuni farmacodinamice). Deci, la scurt timp după ce a primit următoarea doză de digoxină, concentrația serică a acesteia depășește, de obicei, 2 ng / ml (limita superioară a intervalului terapeutic), dar nu apar efecte secundare și vârful acțiunii apare mult mai târziu. Prin urmare, măsurarea concentrației serice la scurt timp după introducerea dozei următoare nu este numai neinformativ, dar poate fi înșelătoare.

Corectarea dozei la concentrația serică, măsurată la scurt timp după administrare, aproape întotdeauna conduce la erori. Imediat după administrare, concentrația serică a medicamentului nu depinde de clearance, ci mai ales de rata de absorbție, volumul inițial de distribuție și rata de distribuție - parametrii care nu sunt suficient de informativi pentru a selecta un tratament pe termen lung. Atunci când concentrația medicamentului în serul sanguin la un minim, pe baza raportului calculat concentrația serică Cl / F și, în consecință, doza dorită și frecvența de administrare, o probă de sânge este necesar să se ia mult mai târziu, de regulă, înainte de introducerea dozei următoare. Excepțiile sunt medicamente care sunt aproape complet eliminate în timpul dintre administrare și sunt eficiente doar la puțin timp după administrarea următoarei doze. Pentru a determina dacă acestea atinge concentrațiile terapeutice, proba de sânge este luat la scurt timp după introducerea dozei următoare, adică, se determină concentrația serică maximă. Dacă se presupune că pacientul a scăzut clearance-ul (de exemplu, cu insuficiență renală) și medicamentul se acumulează în organism, concentrația serică minimă este mai informativă. De aceea, în unele cazuri este recomandabil să se determine atât concentrațiile plasmatice minime cât și cele maxime.

În al doilea rând, după ce oră trebuie să luăm o probă de sânge? La administrarea repetată a unei doze de întreținere, starea de echilibru are loc numai după 4T1 / 2. Dacă eșantionul de sânge a fost luat mai devreme, starea de echilibru nu a fost încă stabilită și concentrația serică nu poate fi utilizată pentru a calcula clearance-ul. Cu toate acestea, cu un risc crescut de efecte secundare, așteptarea până la trecerea timpului 4T1 / 2 este periculoasă. De aceea, în acele cazuri când este necesar să se monitorizeze cu atenție concentrația serică a medicamentului, se determină prin 2T1 / 2 (cu condiția ca doza de saturare să nu fie administrată). Dacă această concentrație depășește 90% din concentrația medie așteptată într-o stare stabilă, rata de aport de droguri este redusă la jumătate, dacă nu - tratamentul este continuat în aceleași doze. După 2T1 / 2, concentrația serică este măsurată din nou. Dacă acesta din urmă este mai mult decât necesar, rata de primire este din nou redusă la jumătate. Dacă după 2T1 / 2 de la începutul tratamentului, concentrația serică de medicament este mai mică decât era de așteptat, este recomandat să se aștepte pentru o stare de echilibru (adică, așteptați un alt 2T1 / 2) și numai apoi să ajusteze doza.

În al treilea rând, proba de sânge prelevată înainte de introducerea dozei următoare vă permite să măsurați nu media, ci concentrația minimă a medicamentului. Concentrația medie poate fi calculată din ecuația 1.14 (a se vedea mai sus).

Pentru medicamente a căror eliminare este supusă cineticii de ordinul întâi, concentrațiile serice minime și maxime în starea de echilibru sunt direct proporționale cu doza și rata de livrare a medicamentului (Ecuațiile 1.14, 1.17, 1.18). Prin urmare, o doză nouă poate fi calculată pornind de la raportul dintre concentrațiile plasmatice măsurate și cele necesare și apoi rotunjită la cea mai apropiată viță standard.

Mediana măsurată / Intervalul necesar = Doza existentă / doza nouă

Să presupunem că în exemplul de mai sus, un pacient care a primit o doză de digoxină 0375 mg / zi, concentrația medie de ser de droguri la starea de echilibru de 1,65 ng / ml în locul dorit și 1,3 ng / ml. În acest caz, doza trebuie redusă la 0,25 mg / zi.

Noua doză = Mediana mediană necesară / Mediana măsurată Doza inițială = (1,3 / 1,65) x 0,375 = 0,295 = 0,25 mg / zi.

Respectarea reglementărilor medicale [edit]

Citiți și [editați]

Literatură [editați]







Articole similare

Trimiteți-le prietenilor: