A. S. Dudnichenko, prof. Head. Departamentul de Oncologie și Oncologie Pediatrică
Noi oportunități în tratamentul cancerului
Kharkiv Academia Medicală de Educație Postuniversitară
Căutarea și crearea de noi clase de medicamente cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite este una dintre principalele direcții de farmacologie. De o importanță deosebită, dezvoltarea de noi tehnologii pentru producerea de medicamente dobândește în oncologie datorită indicele terapeutic scăzut al medicamentelor antitumorale cunoscute [1-3].
Eficacitatea medicamentelor antitumorale utilizate în oncologie este limitată de toxicitatea lor totală ridicată, de instabilitatea metabolică în organism și de penetrarea slabă în celula canceroasă. Într-o serie de lucrări fundamentale, a fost arătată principala posibilitate de utilizare a lipozomilor, care s-au dovedit a fi cei mai buni purtători de medicamente antitumorale [4-10].
Până de curând, numai soluțiile adevărate au fost injectate intravenos. Prezența particulelor de emulsie sau suspensii poate duce la blocarea capilarelor - emboli. Este ușor de calculat dimensiunea particulelor pentru a evita embolizarea. Diametrul eritrocitelor, care trece liber prin vase, este de 7 μm. Având în vedere deformabilitatea lor, se crede că dispersiile cu o dimensiune a particulei mai mică de 1 μm, adică o nanorange, pot fi sigure [4, 8, 11].
Lipozomii sunt vezicule sferice microscopice - nanoparticule constând din unul sau mai multe straturi lipidice continue separate de o fază apoasă.
Cantitatea de lipozomi utilizate cel mai frecvent pentru a crea medicamente este de 60 nm până la 250 nm (10-9 m) în diametru.
Lipozomii sunt creați artificial prin amestecarea lipidelor cu apă, care se explică prin natura duală a moleculelor lipidice și duce la formarea de structuri bilaterale închise.
Membrana lipozomilor este formată din fosfolipide naturale, care determină proprietățile lor. Lipozomii sunt netoxici, biodegradabili, membrana lor se poate fuziona cu membrana celulară, ceea ce duce la administrarea intracelulară a lipozomilor.
Lipozomii pot include diferite clase de substanțe, în care medicamentele cu greutate moleculară scăzută, solubili în apă conținute în principal în faza apoasă internă a lipozomilor și substanțele lipofile cu greutate moleculară mare sunt sorbită pe suprafețele lor exterioare, în principal datorită formării de legături de hidrogen cu grupările de lipide polare.
Substanța închisă în lipozomi este protejată de efectele enzimelor, ceea ce mărește eficacitatea preparatelor susceptibile la biodegradare în fluide biologice, de exemplu în sânge. Un alt avantaj important al lipozomilor ca formă de dozare este eliberarea treptată a medicamentului din lipozomi, ceea ce mărește durata medicamentului.
Raportul dintre mărimea lipozomilor și diametrul porilor de capilare a devenit baza pentru o noua clasa de medicamente impotriva cancerului. Deoarece mărimea lipozomilor este mai mare decât diametrul porilor capilarelor, volumul lor de distribuție este limitat la regiunea de administrare. De exemplu, atunci când se administrează intravenos, acestea nu depășesc fluxul sanguin, adică nu trebuie să penetreze bine în organe și țesuturi. În consecință, efectul toxic al medicamentului încapsulat în lipozomi este redus drastic. Pe de altă parte, această proprietate servește ca bază pentru livrarea vizate de agenți chimioterapeutici în tumori solide și leziuni inflamatorii, cum capilarele furnizarea acestor zone cu sânge, de regulă, extrem de perforat. În consecință, lipozomii se vor acumula în tumoare. Acest fenomen a fost numit "direcționare pasivă" [4, 11, 12].
Astfel, eficacitatea medicamentelor antitumorale lipozomale, spre deosebire de soluțiile convenționale de medicamente, se datorează unei scăderi a toxicității și țintirii pasive în celulele tumorale.
Specialiștii din multe țări ale lumii lucrează pentru a crea forme de dozare gata preparate de citostatice încapsulate în lipozomi. În ciuda faptului că studiile sunt în diferite stadii, utilizarea formelor lipozomale de agenți citotoxici nu mai este îndoielnică.
În prezent, mai multe medicamente antitumorale liposomale aparținând clasei de antibiotice din seria de antracicline au apărut pe piața farmaceutică mondială [12,13,14].
"Daunozom" (Daunoxome, Nexstar Pharmaceutical, SUA), care este un lipozom compus din distearilfosfatidilholina si colesterol, dimensiunea de aproximativ 60 nm diametru conținând daunorubicin.
„Doxil“ (Doxil, Sequus Pharmaceutical, SUA), care este un lipozom constând dintr-o colină și fosfatidil colesterolului, mărimea 80-120 nm diametru, conținând doxorubicină.
„Keliks“ (Caelyx, Schering-Plough, USA), care este un lipozom constând dintr-o colină și fosfatidil colesterol, dimensiune de aproximativ 100 nm în diametru conținând doxorubicină.
„Lipodoks“ (ZAO „Biolik“, Harkov, Ucraina) reprezentând lipozomi compuse din fosfatidilcolină din ou înalt purificat, dimensiune de aproximativ 120 nm în diametru conținând doxorubicină.
O trăsătură distinctivă a preparatelor lipozomice fabricarea SUA companii farmaceutice, în special „DOX“ și „Keliksa“ este un strat suplimentar de lipozomi cu polietilenglicol (PEG), care protejează lipozomii de detectare și captarea sistemului fagocitară: PEG-lipozomi permit să se mențină o concentrație mai mare de sânge de doxorubicină lung perioadă.
Cu toate acestea, prezența PEG a dat naștere unor noi posibilități de efecte secundare, in primul rand palmoplantar eritrodisesteziyu (de la roseata normala pana ulcere pe piele), precum și de hipersensibilitate, incluzând reacții anafilactice. Mai mult decât atât, stabilitatea la depozitare PEG-lipozomi persistă până la 6 luni (lipozomi lichizi).
Medicamentul "lipodic", creat de oamenii de știință din Kharkov, nu conține polietilenglicol și este lipsit de efecte nedorite. În același timp, datorită metodei originale de preparare și compoziția lipozomilor [7] „Lipodoks“ a suferit și un efect antitumoral selectiv, iar stabilitatea sa raft este menținută timp de 1 an (forma cu eliberare liofilizată).
Cardiotoxicitatea antibioticelor antitumorale de antraciclină este unul dintre principalii factori care limitează utilizarea lor în oncologie. Întrucât manifestarea acțiunii cardiotoxice depinde de doză și crește brusc la doze cumulative mari, activitatea antitumorală a antibioticelor antracicline nu poate fi utilizată pe deplin. În acest sens, includerea antibioticelor în lipozomi permite nu numai utilizarea lor în totalitate, ci și creșterea dozei de medicamente. Acesta din urmă este posibil în legătură cu modificarea farmacocineticii doxorubicinei lipozomale și cu o acumulare mai mică a acesteia în mușchiul cardiac. În plus, lipozomii fosfatidilcolinei reduc procesele de peroxidare a lipidelor și reduc efectul lor direct asupra mitocondriilor și nucleului miocardiocitelor.
Avantajul folosirii formei lipozomală de doxorubicină este de a reduce nu numai cardiotoxicitate, ci și alte efecte secundare - mielotoxicitâții, neuropatie periferică, scăderea greață și vărsături, alopecie, scăderea inhibarea sistemului imunitar, și cel mai important - acumularea formei lipozomică de doxorubicină a tumorilor în concentrații mari în comparație cu formă liberă de doxorubicină [5, 6, 12].
Astfel, o reducere semnificativă a efectului toxic al doxorubicină lipozomală, pentru a crește activitatea în tumori conduce la creșterea efectului terapeutic de pregătire lipozom, care oferă unele speranțe pentru tratamentul pacienților cu cancer.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: