VG Antonov, V.K. Kozlov
Cuvinte cheie: malignitate, progresie tumorală, supraveghere imună, imunodepresie metabolică, factori de celule tumorale.
În prezent, conceptele de patogeneza cancerului, pe baza postulatelor teoriei de selecție clonală F. Burnet de cancer invaziv si supraveghere a sistemului imunitar in raport cu tumora, a suferit o serie de modificări semnificative. Este recunoscut faptul că regresia tumorală nu este deloc rezultatul unui răspuns imun la o tumoră. Relația dintre tumora în curs de dezvoltare și sistemul imunitar este, de asemenea, evaluată diferit. Se crede că, în anumite circumstanțe, sistemul imunitar nu numai că nu respinge tumora, ci participă la dezvoltarea acesteia [50].
Conform ideilor moderne, neoplasmele maligne reprezintă o formă de patologie, care este însoțită de distorsiuni fundamentale ale mecanismelor care controlează proliferarea și diferențierea celulelor. Caracteristica definitorie a cancerului menține direcția și nivelul de diferențiere a celulelor progenitoare (clonogenic) este un fenomen biologic mai general și nu o consecință a imunodeficientei [3, 5]. Cea mai intensă demonstrație a acestei calități a celulelor clonei tumorale este repertoriul antigenilor asociați tumorii, dintre care majoritatea sunt antigeni diferențiați ai țesutului normal corespunzător [5, 27]. Repertoriul antigenelor celulelor maligne (cu excepția mutațiilor somatice neoantigenov și antigene specifice de celule de melanom) reflecta atat sa fie pas „înghețate“ diferențierii celulelor normale. În multe privințe, ineficiența sistemului imunitar în raport cu tumora este, de asemenea, asociată cu inexpresia antigenică a neoplaziei maligne.
Cu toate acestea, pacienții oncologici au disfuncții ale părții celulare a sistemului imunitar: 1) o încălcare a funcției de prezentare a antigenului a celulelor dendritice și a funcției efectoare a limfocitelor T; 2) scăderea indicelui proliferativ și a expresiei a- și b-subunităților receptorului interleukinei 2, precum și a granzimului B de mRNA; 3) încălcarea echilibrului citokinelor "pro-tumorale", "antitumorale" și "de reglementare" [10, 23, 30]. Aceste disfuncții sunt cele mai caracteristice celulelor care infiltraază tumori. Activitatea legăturii umorale a imunității rămâne normală și suficient de lungă deloc nu depinde de gradul de progresie a tumorii [37, 50]. Mai mult, activitatea normală a constituenților umorali ai imunității este un factor care contribuie la progresia neoplaziei maligne. Anticorpii antineoplazici nu numai că nu au proprietăți protectoare, ci, de asemenea, captează celulele tumorale de efectul efectoarelor de imunitate celulară [50].
Cele mai importante motive pentru imposibilitatea unui răspuns imun adecvat la o tumoră sunt prezența toleranței imunologice; absența antigenei tumorale protectoare; inducerea tumorală a selecției limfocitelor T periferice și a disfuncției celulelor imunocompetente în locul tumorii; dezechilibrul citokinelor, care sunt produse de limfocitele infiltratoare ale tumorii [23, 30, 31].
Tulburările cromozomiale, reflectând instabilitatea lor genetică și implementarea mecanismelor de selectare a subclonelor, sunt, de asemenea, caracteristice celulelor stem tumorale. În același timp, schimbările cantitative și calitative ale metabolismului celulelor și organismului în ansamblu sunt în creștere, ceea ce contribuie, de asemenea, la selectarea subclinelor și adâncirea disfuncțiilor imune. În combinație cu invazivitatea și metastazarea, aceasta formează imaginea finală a bolii.
Vorbind de imunosupresie inerente în orice cancer, trebuie avut în vedere faptul că gravitatea și dezvoltarea mecanismelor asupra etapelor individuale ale celulelor maligne sale, proliferante clona tumorii și părintele o masă tumorală mare, care metastazează la alte organe și țesuturi sunt diferite. Pentru stadiile inițiale ale cel mai important este expresia MHC Antigenii încălcare I și clasa II și molecule costimulatoare pe celulele dendritice si insuficienta antigen-receptor al celulelor T helper. Pentru etapele ulterioare de progresie a tumorii caracterizate prin valori reduse ale indicatorilor cantitativi și calitativi ai imunității celulare care implică limfocite T, celule NK, citotoxice monocit / macrofag și LAK celulelor [23, 30, 33].
În ciuda diversității formelor de boli oncologice, dinamica acumulării de modificări în structura și activitatea funcțională a componentei celulare a sistemului imunitar are o natură relativ uniformă. Această circumstanță indică asemănarea mecanismelor patogenetice și a proceselor biochimice care stau la baza dezvoltării imunodepresiei generale. Efectul imunosupresor al tumorii se datorează capacității sale de a inhiba celulele imunocompetente la nivelul țesutului prin transformarea unei singure celule maligne într-o colonie de celule; provoacă imunosupresie sistemică prin secreția de factori supresori; pentru a induce mecanisme de imunodepresie generala, cauzate de perturbarea proceselor de reglare si metabolism. Ultima variantă a imunodepresiei poate fi desemnată ca imunodepresie metabolică. Aceste efecte imunosupresoare sunt exercitate de influențe negative asupra sistemului imunitar al unor astfel de componente ale tratamentului complex, cum ar fi intervențiile cytoreductive, radiațiile și chimioterapia.
Astfel, imunosupresia totala in cancerul este de origine multifactorială și este de obicei combinată cu capacitatea clonei de celule tumorale le rezista activ urmărind efectele efectorii ale sistemului imunitar [23, 31, 37]. Această proprietate a celulelor tumorale este definită ca toleranță imună sau rezistență la imunitate. Studiul de biochimie, imunologie, biologie moleculara si genetica a tumorilor maligne, precum și realizarea altor domenii ale medicinei au permis să afle esența unora dintre mecanismele moleculare care asigură atât imunosupresie și toleranța celulelor maligne ale sistemului imunitar.
1. Aspecte biochimice ale imunodepresiei metabolice
Termenul "imunosupresie metabolică" definește un complex de modificări negative în sistemul imunitar al pacienților cu patologie oncologică provocată de o tulburare metabolică [15, 41]. În dezvoltarea sa, factorii patogenitici cheie sunt: 1) citokine proinflamatorii (predominant IL-1 și TNFa); 2) glucocorticoizi; 3) metaboliții metabolismului carbohidraților și lipidelor - glucoză și acizi grași nesesterifici (NEFL). În stadiile incipiente ale progresiei tumorii, când moleculele MHC-1 sunt exprimate pe suprafața celulelor tumorale, rolul de bază de protecție al limfocitelor citotoxice CD8 + este evident. Deja în această fază a dezvoltării de creștere a concentrațiilor de metaboliți într-o tumoare este în măsură să aibă un impact negativ asupra funcționării sistemului imunitar, care este însoțită de suprimarea activității Th1 și Th2 păstrarea activității limfocitelor. O reacție tipică a macrofagelor tisulare la celulele maligne este activarea și secreția IL-1 și TNFa [10, 28, 49].
IL-1 are cel mai larg spectru de activitate biologică comparativ cu alte citokine. În particular, IL-1 este capabil de a depăși bariera hemato-encefalică și pătrunde în creier, stimulând în nucleul paraventricular al secretiei hipotalamusului de eliberare a corticotropinei hormonului (CRH), care, la rândul său, crește producția de hipofiză hormonului adrenocorticotrop (ACTH), inițiind eliberarea de glucocorticoizi suprarenali [ 6, 14]. Când desfășurarea fazei acute duce la creșterea impactului stresorilor asupra tuturor sistemelor și are un efect inhibitor puternic asupra expresiei interleukinei gene care inhibă activarea sistemului imunitar. Efectele negative ale excesului de glucocorticoizi asupra sistemului imunitar este o scădere a numărului de circulant T și B-limfocite, monocite, eozinofile și bazofile, care sunt depozitate în țesutul limfoid [11]. Deosebit efect semnificativ al glucocorticoizilor pe macrofage, care limitează capacitatea lor de a fagocitoza și uciderea celulelor transformate malign [11].
Creșterea producției de glucocorticoizi este sporită de presiunea hipoglicemică asupra sistemului de homeostazie a carbohidraților [15]. În patologia malignă, celulele normale prezintă o nevoie crescută de glucoză. Acesta este asociat cu capacitate scazuta de eritrocite pentru a transporta cantitatea fiziologic optim de oxigen din cauza antigenele sorbție și tumorale atac asupra eritrocitelor de celulele citotoxice [12]. Reducerea numărului de celule roșii din sânge se datorează, de asemenea, efectului deprimant asupra celulelor roșii din celulele tumorale secretate de factori umorali. Ca inhibarea progresiei tumorale germen roșii din sânge combinată cu o reducere a cantității de fier din celule roșii din sânge, care este cauzata de formarea deficitului de fier sub influența citokinelor pro-inflamatorii; prezența unor purtători intrinseci cu afinitate ridicată de fier în celulele tumorale; secreția de celule maligne de factori care inhibă eritropoieza [12, 35]. Rezultatul final al acestor efecte este o scădere a cantității de oxigen transportat în țesut. Dezvoltarea hipoxiei duce la o creștere a consumului de glucoză de către celulele normale. Răspunsul sistemelor de reglementare la hipoxie este creșterea producției de catecolamine și glucocorticoizi. Efectul combinat al acestor hormoni asupra metabolismului promovează o creștere a conținutului sanguin al NEFLC și a glucozei, ceea ce agravează proprietățile sale de transport și proprietăți reologice [26]. În acest sens, trebuie adăugat efectul de decuplare a acizilor grași asupra fosforilării oxidative, ceea ce duce la o scădere a nivelului de producere a ATP în mitocondriile celulelor normale [26, 38].
Odată cu progresia cancerului este urmărită precoce și susținută creștere a concentrației de TNFa, care este prevăzut cu cel puțin două mecanisme de aditiv. În primul rând, atunci când o progresie a tumorii are loc selecția celulelor care au rezistență la efectele citotoxice ale TNFa. În al doilea rând, antigenii exprimați de celulele tumorale induc producția crescută de TNFa. Efectele de reglementare se referă celulele TNFa de aproape toate țesuturile (receptori pentru citokine aceasta nu a fost detectată doar la nivelul membranei eritrocitare) [9, 47]. Efectul TNFa asupra organismului este sistemic. TNFa induce sinteza proteinelor de fază acută, activează plasma watchdog polysystem suprima diviziunea celulelor stem hematopoietice, ceea ce duce la dezvoltarea de anemie, limfopenie, și formarea de dezechilibre semnificative subpopulație de celule ale sistemului imunitar [12, 47]. Expunerea sistemică la corpul TNFa împreună cu IL-1 și IL-6 este însoțită de dezvoltarea sindromului prodromal manifestat apetit redus, letargie, febra, sensibilitate crescută la durere [53, 54]. Activitatea glandelor endocrine initiaza TNFa, ceea ce duce la o creștere a ACTH și nivelurilor gonadotrofinei și alți factori umorali scăderea activității funcționale a celulelor imune [43]. La concentrații mai mari de TNFa cauzează simptomele șocului septic, precum cașexia în creștere, care este deosebit de pronunțată în etapele ulterioare de creștere a tumorii. TNFa induce un mecanism de imunodepresie metabolică, stimulând lipoliza.
În cursul progresiei tumorii, organismul utilizează tot mai mult o variantă universală a reacției - un tip inflamator de răspuns la o tumoră. Modificarea strategiei extinde dramatic gama celulelor efectoare. Activarea acestora este însoțită de o creștere a nivelului citokinelor proinflamatorii din sânge, care sporesc în continuare producția de glucocorticoizi și redistribuirea deficienței de fier.
Astfel, nivelurile crescute de glucocorticoizi care acompaniază cancer, este un rezultat aditiv al efectorii sistemului imunitar si stimularea metabolismului. presiune hipoglicemiant apărută în perioada timpurie a cancerului ca urmare a reacției celulelor imunocompetente celulelor transformate malign, ca structura progresia tumorii devine un cerc vicios în care glucocorticoizii în continuă creștere concentrațiile deveni lider patogenetic imunodepresie link metabolice. In cazurile avansate, atunci când masa tumorală atinge o valoare critică, celule transformate malign efectuat puternic „scurgere“ de glucoză, prestabilindu astfel o presiune hipoglicemiant exprimată și stimularea ulterioară a producției de glucocorticoizi și catecolamine, potențează în continuare efectul efectorii sistemului imunitar pentru a produce aceste bioreglatorilor.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: