Utilizarea alfacalcidolului în tratamentul osteoporozei, # 12

Osteoporoza (OP) - boala sistemica scheletic din grupul constând din osteopathies metabolice - caracterizate prin masă osoasă scăzută și a țesutului osos microarhitecturală, ceea ce duce la o scădere a rezistenței osoase și, ca urmare, la un risc crescut de fracturi [1]. Scopul terapiei de droguri este de a reduce frecvența DO și riscul de fracturi, creșterea densității minerale osoase (DMO) și îmbunătățirea calității vieții pacienților [1].







Printre medicamentele utilizate pentru tratamentul și profilaxia OD sistemice, importante sunt agenți antiresorbtivi, care includ vitamina D și metaboliții săi activi - și alfacalcidol, calcitriol [2, 3]. Postmenopauzale OP caracterizat prin creșterea perinatale și a pierderii osoase post-menopauză, care pot apărea în masă normală sau scăzută inițial de vârf osos. Leading patogenetic OP mecanism este deficit de estrogeni și reducerea aferentă a activității enzimei renale 1α-hidroxilaza, însoțită de o scădere a sintezei renale de calcitriol [4]. Acest lucru conduce la scurgerea de calciu (Ca) din osul, supresia concomitenta a hormonului paratiroidian (PTH), malabsorbție de calciu, deficit de receptori de vitamina D (VDR), în special în țesuturile țintă clasice (intestin, oase, rinichi si glandei paratiroide). Practic, această reducere a activității post-menopauză calcitriol OP întotdeauna secundar deficit de estrogeni [5, 6]. Rata de formare a osului la acest tip PO rămâne, de obicei, în cadrul normal sau doar ușor redusă [7-11].

Mecanismul principal de senile (involutiv) OP este reducerea sintezei de calcitriol cu ​​deficiență renală 1.alfa-hidroxilaza, precum deficitul și o scădere a afinității receptorilor pentru calcitriol în organele țintă: gastrointestinal (Gl), oasele și glandele paratiroide. Amplificare malabsorbtie si Ca, respectiv, se leșiere din os, și o scădere a expresiei genelor responsabile pentru sinteza proteinelor matricei produse de osteoblaste in cele din urma are un efect negativ asupra greutății și calității țesutului osos [6, 7, 12, 13].

Deficitul de hormoni sexuali (estrogen / testosteron) și somatopauza, însoțită de o scădere a factorilor de creștere asemănător insulinei (IGF, IGF) și proteinele lor de legare (IGFBP-4 ↑, IGFBP-3/5 ↓), în exercită OP senilă efect suplimentar asupra reducerii cofactori 1α-hidroxilaza [14-16].

Ca urmare, scăderea în sinteza și activitatea de recepție D-hormonul stimulează sinteza PTH din dezvoltarea hiperplaziei glandei paratiroide și hiperparatiroidism terțiar [15, 17]. Această creștere a nivelurilor de PTH la pacienții cu vârsta peste 70 de ani cu osteoporoză, însoțite de o creștere a resorbției endokortikalnoy, în special în zona femurului proximal, Intracortical porozitatea, și constă în tendința pacienților la fractură. Mai mult, resorbția osoasă indusă de PTH nu este însoțită de o creștere adecvată a formării osoase [9, 18-20].

Astfel, recuperarea nivelurilor de calcitriol este o arie cheie de prevenire și tratament în OI, necesitând utilizarea vitaminei D sau a formelor sale active (calcitriol și alfacalcidol).

Și vitamina D3 obișnuită. și precursor al D-hormonului - alfacalcidol (1α, 25 (OH) D3) acționează printr-un metabolit activ biologic comun - calcitriolului (1α, 25 (OH) 2 D3; D-hormonului). În organism, alfacalcidolul (Alfa D3-Teva®) este transformat în calcitriol, ocolind reglarea endogenă și fără implicarea enzimei 1a-hidroxilază renală [21].

După cum sa menționat deja, alfacalcidolul acțiune (prin metabolitul activ, calcitriol), menținerea homeostaziei calciului și oaselor prin interacțiunea cu VDR nucleară în organele țintă, în special a intestinului, oaselor, rinichilor și a glandei paratiroide [14, 22, 23]. Se crede că, în condițiile de deficit de vitamina D3 efecte majore ale concentrațiilor fiziologice și farmacologice ale calcitriolului (1a, 25 (OH) 2 D3) sunt:

  • creșterea nivelului de Ca în plasma sanguină prin stimularea absorbției sale în intestin și reabsorbția în tubulii renați distali;
  • reducerea PTH în plasma sanguină, care se realizează în două moduri: în primul rând, datorită inhibării directe a nivelelor de transcripție a genei PTH prin legarea la VDR paratiroidei, pe de altă parte, ca rezultat al inhibării indirecte a secreției de PTH prin creșterea concentrației de Ca în plasma din sânge [14 -23];
  • reducerea resorbției și formarea crescută a țesutului osos datorită scăderii conținutului de PTH și a efectului asupra homeostazei de Ca și fosfat [24-26].

Datele privind efectele calcitriolului, obținute în timpul studiilor clinice prospective randomizate, variază considerabil. In unele studii au arătat un efect semnificativ al calcitriolului (1α, 25 (OH) 2 D3) asupra creșterii DMO la osteoporoza post-menopauză [21, 23, 26], iar în altele - se obțin efecte similare [27], care pot fi conectate cu ajutorul mai doze mici de medicament. Odata cu aceasta de trei ani de studiu prospectiv multicentric care implica 622 de femei cu compresie fracturi vertebrale a constatat că tratamentul cu calcitriol (1α, 25 (OH) 2 D3) conduce la o reducere a incidenței fracturilor vertebrale [28].

Particularitatea preparatelor cu vitamina D este tolerabilitatea lor bună. Admiterea suplimentelor convenționale de vitamină D și Ca la pacienții vârstnici, cu deficit de vitamina D naturală și niveluri scăzute ale substratului 25OHD3 concomitent. în majoritatea cazurilor, suficient pentru a depăși osteomalacia clinică sau chiar subclinică. Conform unor studii, pacienții cu deficit de aport naturale de vitamina D și suplimente de vitamina scăzute de calciu reduce severitatea si frecventa osteoporozei fracturi nevertebrale [17, 29]. Între timp, utilizarea vitaminei D convenționale în doze zilnice fiziologice de 400-3000 UI (sau 15 μg 25OHD3) nu este întotdeauna eficientă în tratamentul osteoporozei [21, 30]. Mai mult decât atât, în tulburările de sinteză persoanele în vârstă de corecție, recepție și activitatea calcitriolul necesită administrarea vitaminei D în doze depășind semnificativ nu numai fiziologice, farmacologice și dar care poate duce la vitamina D intoxicație din cauza întârzierii sale lungi în țesuturile moi.







Intr-un studiu folosind precursorul D-hormonului - alfacalcidol, comparativ cu vitamina D3 nativ in asociere cu medicamente Ca, au demonstrat creșterea DMO și o scădere a frecvenței fracturilor vertebrale [21, 24, 31].

efectele și siguranța 1 ug / zi de alfacalcidolul (Alfa -Teva® D3) și o combinație de vitamina D 880 osoase UI / zi și carbonat de Ca 1000 mg / zi, în tratamentul pacienților cu postmenopauzale OD rasă albă, iar lipsa de deficit de vitamina D in plasma de sânge, evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, comparativ. După 12 luni de la începerea tratamentului în grupul de pacienți tratați cu alfacalcidol, o coloană vertebrală creștere a DMO lombare (de la valoarea inițială) de 2,33%, iar după 18 luni - 2,87% (p <0,001); в группе, принимавшей витамин D и кальций, — только на 0,7%. Причем статистические различия между группами были значимы (р = 0,018; 0,005).

Principalele mecanisme de acțiune la OD alfacalcidolul normalizare sunt reduse sinteza calcitriol și, în consecință, corecția malabsorbția Ca prin stimularea expresiei receptorilor de estrogen în celulele osoase mediate de calcitriol [14-26]. Deși sintetizat din alfacalcidol, calcitriol nu este implicat în reglarea mineralizare în mod direct, ci mai degrabă crește nivelul de Ca, aceasta nu exclude expunerea la matricea organică a osului sau a creșterii osoase factori. In contrast cu efectele alfacalcidolul pot include, de asemenea, secreția de calcitonină și normalizarea proceselor disparat remodelarea osoasa prin creșterea nivelului de factor de creștere transformant beta (TRF-β) și osteoprotegerină (OPG), care, la rândul său, determină inhibarea citokinelor postmenopauzale resorb producției osoase a crescut tesatura, tumora special factor de necroza alfa (TNF-α), și creșterea alocării TRF-β, care asigură o recuperare apoptotic atenuat osteoclastelor și decelerare de aproximativ essov resorbție [9, 32-34].

Modele similare pot fi identificate în ceea ce privește creșterea rezistenței osoase la pacienții tratați cu ambele medicamente. Desigur, efectul depinde de rata de creștere a concentrației de Ca din sânge. Cu toate acestea, la același nivel în plasma Ica alfacalcidolul mai eficientă decât vitamina D3. în ceea ce privește creșterea forței osoase, redusă cu deficit de estrogen. Mai mult, studiul a demonstrat că efectul vitaminei D3 asupra rezistenței osoase a atins un platou la o doză de 200 ug / kg și doza de 400 mg / kg, nu a condus la o creștere corespunzătoare MIC [35].

Atunci când se compară efectul medicamentelor în funcție de excreția Ca în urină, există și tendințe unidirecționale: la același nivel de Ca în urină, alfacalcidolul este mai eficient decât vitamina D3. în ceea ce privește creșterea masei și rezistenței oaselor, redusă cu deficit de estrogen.

Compararea efectelor osoase alfacalcidolul și vitamina D3 la o concentrație predeterminată exact de Ca în plasma sanguină - mai puțin de 10 mg / dl (adică, la astfel de doze care nu cauzează hipercalcemia) arată că rezistența țesutului osos este crescut cu alfacalcidol, dar nu modifică în vitamina D3. Evident, pentru a induce o creștere a BMD comparabilă cu alfacalcidolul, pot fi necesare doze mari de vitamina D3. și acest lucru este plin de dezvoltarea hipercalcemiei.

Deoarece studiile arată că efectul protector al alfacalcidolul asupra osului nu sunt numai cauzate de normalizarea echilibrului calciului, este posibil ca supresia PTH endogen nu este singura condiție pentru dezvoltarea efectelor osoase ale medicamentului.

Dovadă sunt rezultatele unui studiu în care evaluarea influenței alfacalcidolul asupra metabolismului osos și calciului în experimentul efectuat pe animale supuse parathyroidectomy [35]. hipocalcemie Postoperator și hiperfosfatemiei nivelat perfuzie continuă a hormonului uman paratiroidian (chPTG) (1-34 - secvențe de aminoacizi responsabile de efectele calcemice ale PTH). Astfel, pe fondul nivelului fix de PTH și normalizarea calcemiei relativă, alfacalcidolul doze ajustate în sus, dar și aceasta a fost principala condiție nu este însoțită de dezvoltarea hipercalcemiei. Mai mult, la sfârșitul studiului, animalele au fost sacrificate, iar oasele au fost examinate. Cercetările au arătat că, în perioada de două săptămâni a crescut doza-Alfacalcidol IPC dependent tibial proximal volum osos trabecular. Suprafața osoasă a animalelor care primesc alfacalcidol a fost căptușită cu celule cuboide mari asemănătoare cu cele ale osteoblastelor active [29, 35].

Principala concluzie care a permis efectuarea unui studiu este că efectul protector al alfacalcidolului asupra osului nu depinde de nivelul PTH și este realizat parțial indiferent de efectul său asupra absorbției Ca și suprimării rezultate a secreției de PTH.

Astfel, observate în fenomenul de stimulare in vitro a resorbției osoase osteoclastice (ca rezultat al inducerii formării moleculelor de sprijin osteoclastogeneze (RANKL / TRANSĂ) în celulele stromale ale măduvei osoase), la pacienții care au primit doze mari de 1α, 25 (OH) 2 D3 este contrar datelor obținute în vivo, la doze care atestă care nu duc la dezvoltarea hipercalcemiei, vitamina D3 activ metabolit crește masa osoasă, cel puțin prin suprimarea resorbției osoase [14. 15, 36-38]. Luând în considerare faptul că efectele protectoare ale alfacalcidolul asupra osului la niveluri constante de PTH, este rezonabil să se presupună că metabolitul activ al vitaminei D3 inhibă resorbția osoasă independent de supresia PTH. Desigur, sunt necesare cercetari suplimentare pentru a pune in lumina mecanismele prin care metabolitul activ al vitaminei D3 inhibă resorbția osoasă [34, 35].

Un alt organ țintă pentru efectele calcitriolului [14-17] este sistemul muscular. Activarea VDR alfacalcidol pe membrana celulelor musculare, în cazul în care acestea reglementează transportul de calciu și fosfat, precum și în nucleul celulei, unde acestea sunt implicate în producerea de energie pentru contracția musculară, ceea ce face sa „contribuție“ la îmbunătățirea activității locomotoare, optimizând coordonarea mișcărilor și, în consecință, prevenirea riscului de cădere la pacienții vârstnici. Mai mult, alfacalcidolul reglează exprimarea factorului de creștere a nervului (NGF), și, de asemenea, contribuie la creșterea într-un efect dependent de doza de IGF-1, una dintre cele mai importante activarea factorilor musculare [15, 27]. Este evident că anumiți factori patogeni ai sarcopeniei legate de vârstă pot fi contrabalansați prin tratamentul cu alfacalcidol.

Obținerea de date cu privire la eficacitatea clinică a alfacalcidolul în aspect al creșterii puterii musculare [24] și pentru a reduce frecventa fracturilor de vertebre si femural 50-70% reducere a intensității durerilor de spate, comparativ cu vitamina D nativ [33].

Evaluarea riscului relativ de cădere la femeile în postmenopauză tratate cu vitamina D, a arătat un efect ușor pozitiv de colecalciferol pentru a reduce riscul de cădere de 0,92 (95% CI 0,75-1,12). Între timp, nu au existat diferențe cu acei pacienți care nu au primit suplimentul cu vitamina D. Un studiu clinic controlat cu placebo, randomizat, inclusiv o 9440 comunitate care trăiesc femeile în vârstă și bărbați cu vârsta de peste 75 de ani, a arătat că injecția intramusculară anuală de 300.000 UI de vitamina D, timp de 3 ani nu este în măsură să reducă incidența și, în consecință, riscul de fracturi de șold și Fracturi invertebrale. Administrarea orală zilnică de vitamina D nativ (800 UI) și / sau calciu (1 g), într-un grup de 5292 de femei (85%) și bărbații cu vârste de 70 de ani si mai mari cu OP stabilite și urmate de 24 și 62 de luni, nu sunt confirmate reducerea riscului de cădere și a fracturilor vertebrale și de șold [9, 22, 29, 39, 40, 41].

Odata cu aceasta, eficacitatea comparativă a celor două regimuri meta - alfacalcidolul si vitamina D native (14 studii cu un total de 21,268 de pacienți) au prezentat o reducere semnificativă statistic a riscului absolut de cădere de 3,5 ori în metaboliți activi de terapie, comparativ cu vitamina D 0 medicamente 79 (IC 95% 0,64-0,96) față de 0,94 (95% CI 0,87-1,01) (p = 0,049). Iar numărul pacienților care trebuiau tratați pentru a preveni o cădere, pentru alfacalcidol a fost de 12, iar pentru vitamina D - 52 [41].

Astfel, alfacalcidolul (Alfa -Teva® D3) nu numai că îmbunătățește în mod eficient DMO, îmbunătățește calitatea osului, dar, de asemenea, imbunatateste conducerea neuromusculara si contractilitatea mușchilor motorului, precum și coordonarea mișcărilor, ceea ce reduce în cele din urmă tendința de a cădea, și, prin urmare, și riscul de fracturi.

MI Shupina 1, candidat la Științe Medicale
GI Nechaeva, doctor în științe medicale, profesor universitar







Articole similare

Trimiteți-le prietenilor: