N.P. Trubitsyna, I. I. Klefortov
Endocrinologie Centrul de Cercetare, Moscova
Nefropatia diabetică este o leziune specifică a rinichilor la diabet zaharat, care este însoțită de formarea glomerulosclerozei difuze și apoi nodulare, care conduce la apariția insuficienței renale cronice. Articolul prezintă informații moderne cu privire la problema nefropatiei diabetice și o revizuire a studiilor în care s-au arătat proprietățile nefroprotective ale lisinoprilului.
Cuvinte cheie: nefropatie diabetică, microalbuminurie, lisinopril.
Lisinoprilul pentru nefropatia diabetică
Endocrinologie Centrul de Cercetare, Moscova
Nefropatia diabetică este un tip specific de insuficiență renală datorată mielitului, în care se dezvoltă glomeruloscleroza difuză și apoi nodulară, iar aceste modificări sunt urmate de insuficiența renală cronică. Lucrarea prezintă datele actuale despre nefropatia diabetică și studiile clinice care au arătat proprietățile nefroprotective ale lisinoprilului.
Cuvinte cheie: nefropatie diabetică, microalbuminurie, lisinopril.
Nefropatia diabetica este o deteriorare specific renale în diabetul zaharat (DM), care este însoțită de formarea de difuze (în stadiul incipient) și nodular (în etapele ulterioare) glomeruloscleroza, conductiv la dezvoltarea insuficienței renale cronice (IRC).
Termenul "afectare specifică a rinichilor" implică faptul că modificările structurale ale țesutului renal sunt caracteristice numai DM și diferă de cele ale altor boli de rinichi.
Creșterea populației pacienților cu nefropatie diabetică este una dintre cele mai urgente probleme ale asistenței medicale moderne. Cu privire la nevoia de înlocuire a tipurilor de terapie renală se situează în primul rând, înlocuind bolile renale primare de altă etiologie. Este posibilă stoparea creșterii prevalenței nefropatiei diabetice? Ce posibilități de diagnostic există în mâinile specialiștilor? Evaluarea simultană a celor doi indicatori principali - GFR și albuminurie / proteinurie - este esențială pentru diagnosticul primar al ND, iar acești indicatori sunt utilizați pentru a determina prognosticul, a controla cursul și rata progresiei acestuia [1]. Albuminuria / proteinuria este considerată ca un marker al disfuncției renale și este, de asemenea, o caracteristică integrală a CKD [2]. Acest atribut reflectă:
- creșterea permeabilității membranelor celulare;
- modificări ale proceselor de transport în tubulii proximali;
- creșterea încărcăturii hemodinamice a glomerului;
- prezența disfuncției endoteliale sistemice și renale.
Pentru o lungă perioadă de timp "nivelul normal de albuminurie a fost considerat a fi excreția sa urinară <30 мг/сут. Тем не менее, при использовании альбуминурии для диагностики и классификации ХБП существенным и пока дискутируемым моментом остается граница нормального показателя. Накопленные в настоящее время данные делают более обоснованной верхнюю границу нормы экскреции альбумина 10 мг/сутки, так как уровень в диапазоне 10–29 мг/сут отчетливо ассоциируется с повышением рисков общей и сердечно-сосудистой смертности [3, 4].
Criteriul pentru reducerea funcției renale este nivelul ratei de filtrare glomerulară, standardizat pe suprafața corpului, care este sub valorile normale, adică sub 90 ml / min / 1,73 m2. GFR în intervalul 60-89 ml / min / 1,73 m2 este considerată o scădere inițială sau nesemnificativă a acesteia. Pentru a stabili CKD în acest caz, trebuie să existe și markeri ai afectării renale.
Până în prezent, nici o metodă de cercetare GFR, impecabil în ceea ce privește precizia, disponibilitatea, și ușurința de utilizare. Metodele cele mai precise sunt evaluarea klirensovye a funcției renale - clearance-ul substanțelor exogene, inulină, 51Cr-EDTA (acid etilendiaminotetraacetic), 99mTcDTPA (acid dietilentriaminopentaacetic), 125l-yotalamata sau iohexol, care sunt introduse în sânge. Ei rămân „standardul de aur“, măsurătorile GFR, cu toate acestea, complexitatea tehnică și intensitatea forței de muncă, necesitatea introducerii unei substanțe străine în sânge, costul ridicat limitează utilizarea lor.
Clasificarea CKD include 5 etape, din care 3 etape sunt subdivizate în 2 sub-etape (3a și 3b). Scopul divizării în sub-stadiu este justificat de faptul că prognosticul renal și cardiovascular nu este același la pacienții cu CKD 3 (Tabelul 2).
Ce eficiente opțiuni terapeutice la NAM este în mâinile experților? Desigur, în toate etapele politicii de tratament proces patologic bazat pe realizarea unei compensații optime a metabolismului carbohidraților, a tensiunii arteriale, profilul lipidic. In etapele ulterioare necesită, de asemenea, corectarea anemiei, metabolismul calciului si fosforului. Odată cu dezvoltarea insuficienței renale în stadiu terminal care necesită terapie de substituție renală (hemodializă, dializă peritoneală, transplant renal). Important în tratamentul NAM este de a corecta stilul de viață și dieta pentru a asigura expunerea absolută la factorii de risc modificabil pentru dezvoltarea si progresia DN. Este bine cunoscut faptul că un nivel ridicat de clorură de sodiu alimentar de intrare în mod clar asociate cu dezvoltarea si progresia hipertensiunii arteriale, care, la rândul său, este un determinant important al leziunii renale și cardiace. Pe fondul aportului ridicat de sare crește efectele angiotensinei II și aldosteron. Cu toate acestea, efectele nocive ale dietei ridicat de sare asupra organelor țintă nu este epuizată de influența clorurii de sodiu asupra hemodinamicii sistemice și intrarenala, se poate realiza mecanisme care nu sunt legate în mod direct cu creșterea tensiunii arteriale [7]. În special, sa demonstrat că, atunci când un conținut semnificativ de clorură de sodiu în dietă în endoteliul expresiei aortă și creșteri renale de citokine profibrogenic importante - factorul de creștere de transformare [8, 9]. Cu toate acestea, cruciale pentru inhibarea progresiei disfuncției renale este nu numai din punctul de vedere al rezultatelor negative pe termen lung în formă de IRST, dar, de asemenea, ca o măsură importantă de cardioprotectiei, deoarece riscul de boli cardiovasculare crește brusc în fiecare etapă de CKD, și cu mult înainte de dezvoltarea IRST. La alegerea si tactici folosesc doze de medicamente cu dublă reno- și efect cardioprotector problemă renoprotektsii (reducerea maximă Albuminurie / proteinurie și funcții de stabilizare) sunt de maximă importanță.
Numeroase studii clinice randomizate au arătat în mod convingător că hipertensiunea este unul dintre cei mai importanți factori în dezvoltarea și progresia DN [10, 11]. Studiul UKPDS, care a inclus mai mult de 5 mii de pacienți cu diabet zaharat 2 cu o valoare inițială a tensiunii arteriale de 160/94 mm. Hg a arătat că o scădere a tensiunii arteriale sistolice cu 10 mm Hg. Art. și tensiunea arterială diastolică cu 5 mm Hg. Art. reduce riscul de complicații microvasculare cu 37%, macrovascular - cu 34%. Cea mai pronunțată a fost o reducere a riscului de accident vascular cerebral (cu 44%) [12].
Sistemul renină-angiotensină (RAS) este considerat în mod tradițional, mecanismul de reglementare majore, menținerea tensiunii arteriale și a volumului sanguin. hyperactivation cronică a RAS este un factor important al disfuncției endoteliale. Acest lucru se datorează faptului că cea mai mare parte a enzimei cheie in acest sistem - enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) este situat direct pe membrana celulelor endoteliale [13]. Creșterea activității RAS locale de organe și țesuturi, care includ rinichi si endoteliul vascular, ceea ce duce la supraproducția angiotensinei II - un mediator puternic de progresie a bolii renale. Mecanismul efectului patogen al angiotensinei II se datorează nu numai la acțiunea vasoconstrictoare activă, conducând la formarea intraglomerular hipertensiunii și sistemice, dar, de asemenea, proliferative și activitatea proagregantnoy prooxidantă. Se constată că angiotensina II facilitează activarea factorilor de creștere cum ar fi factor de creștere transformator b (TGF-b), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) [14], dar, de asemenea, crește expresia receptorilor pentru ei.
Efectele combinate ale blocadei SRAA includ antihipertensive, efectul antiproteinuric, întârziate efecte non-hemodinamice (scăderea mediată în expresia renale a factorului transformator de creștere - beta și alte citokine) și efectele antiatherogenic prin reducerea concentrației de molecule de adeziune circulant.
Strategia de nefroprotektsii modernă, așa cum sa menționat mai sus, este un complex de intervenții terapeutice, în special medicamente, având ca scop inhibarea progresiei afectării renale și prevenirea (sau încetinire) CKD. Baza acestei strategii este inhibitori ai ECA, care efect protector se datorează unei scăderi a presiunii intraglomerular și proteinuria care asigură un efect antihipertensiv [15. 16]. O altă caracteristică a acțiunii inhibitorilor ECA este inhibarea degradării bradikininei - un stimulator puternic de eliberare a unor factori endoteliali de relaxare, cum ar fi oxidul nitric, prostaciclină și factorul de hiperpolarizare [16].
Pentru prima dată pe un inhibitor ECA efect nefroprotector a început să vorbească după pilot, studiu controlat cu placebo a ACE-I - Trial [17], în care tratamentul cu captopril timp de 4 ani a dus la o scădere de două ori a ratei de progresie a insuficienței renale cronice și o scădere de două ori în nevoia de tratament cu hemodializa. Acest studiu a fost primul care a demonstra efectul nefroprotector universalitatea inhibitorilor ECA.
În plus față de captoprilul, care are un profil de acțiune scurt, preparatele rămase din grupul inhibitor al ACE au un profil zilnic de acțiune. Unul dintre ele, care și-a demonstrat eficiența în patologia diabetică a rinichilor, este lisinoprilul.
Lisinopril - cu acțiune lungă generație inhibitor ECA III intră în organism într-o formă activă. Spre deosebire de alte medicamente ale acestui grup, Lisinopril nu este metabolizat în ficat, nu se acumulează în țesutul adipos [18] și excretat prin rinichi în formă nemodificată. Medicamentul nu suferă metabolism pre-sistemic. Vârful concentrației plasmatice (Cmax) survine în 6 ore. Biodisponibilitatea variază de la 25 la 50%. Consumul de alimente nu afectează biodisponibilitatea medicamentului. Plasma nu se leagă de proteine. Faza eliminare rapidă de înjumătățire de 12,6 h A doua eliminare fază -. Aproximativ 30 de ore (datorită legării la timp ACE). Starea de concentrație stabilă de echilibru are loc în cea de-a doua treime a zilei de consum constant. Clearance-ul mediu renal administrat la o doză de 2,5-5 mg este de 3,11-3,76 l / h. Clearance-ul lisinopril corelat cu clearance-ul creatininei, pentru reducerea clearance-ului creatininei și scăderea excreției de lisinopril. La pacienții cu excreție renală cronică a medicamentului este lent, și, prin urmare, necesită ajustarea dozei. Lisinopril determină o scădere semnificativă a cantității și a vitezei de creștere a tensiunii arteriale dimineata si imbunatateste profilul circadian al tensiunii arteriale modificat inițial fără ritm normal de bifazic deranjante. Aceste proprietăți au oferit beneficiile medicamentului dimineața.
Eficacitatea clinică și siguranța lisinopril, precum și capacitatea de a imbunatati prognosticul pacientilor cu boli cardiovasculare este bine documentat într-un studiu multicentric, studii clinice randomizate controlate (TROPHY, ALLHAT, GISSI-3, ATLAS) [19-22].
Eficacitatea lisinopril la NAM, de asemenea, dovedit de mai multe studii clinice. Astfel, normoalbuminurie de tip 1 (NAU) sau microalbuminurie (MAU) au arătat că, după 2 ani de tratament a existat o reducere semnificativă a albuminuriei la 46% în UIA și 13% la pacienții diabetici, controlat cu placebo studiu de tratament EUCLID lisinopril - gruppes în NAU. efect antiproteinuric tratamentului cu lisinopril a exprimat în mod clar și nu sa schimbat în mod semnificativ pe parcursul studiului, în ciuda nivelului inițial normale ale tensiunii arteriale. Astfel, în timpul studiului EUCLID a dovedit capacitatea de inhibitori ai ECA pentru a încetini dezvoltarea și progresia stadiu incipient nefropatiei diabetice. Astfel, cele mai mari proprietăți nefroprotective se manifestă la pasul UIA. Interesant, studiul a fost analizat impactul EUCLID I / D-polimorfism în gena care codifică ACE pentru o NAM și severitate antimikroalbuminuricheskogo efect lisinopril [23]. Purtătorii II gena varianta ACE a arătat rata maximă de creștere a raportului albumină / creatinină urină într-o situație în care nu au primit un inhibitor ECA, lisinopril, dar condiționată reducerea maximă a excreției urinare de albumină. Cu toate acestea, capacitatea de lisinopril reduce albuminuria în tipul 2 este reținut, indiferent de genotipul genelor care codifică componente ale SRAA. Lisinopril imbunatateste factorii pacienții cu diabet zaharat de adaptare care contribuie creșterea excreției urinare de albumină, în special la efort.
efect favorabil asupra Lisinopril hemodinamica renală, care este deosebit de important pentru pacientii cu DN. Rezultatele studiilor comparative ale eficienței diferitelor medicamente lisinopril și calciu antagoniști ai seriilor dihidropiridinei confirmă prioritatea inhibitorilor ECA în tratamentul hipertensiunii în nefropatiei diabetice [24-28]. efect antiproteinuric mai pronunțat al lisinopril într-o doză de 10-20 mg / zi a demonstrat nislodipină comparativ cu 20-40 mg / zi la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 MAU, proteinuria și inițial CRF; nifedipineretard 20-40 mg / zi per pas MAU in diabetul zaharat de tip 1 si diabetul de tip 2, precum și la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și proteinurie inițială CRF; lacidipinei 8 mg / zi la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, cu diferite etape Nam [29-30].
efect protector renal al lisinopril a fost independent de efectul antihipertensiv al medicamentului. Reducerea tensiunii arteriale a fost realizată în toate grupurile de pacienți, indiferent de tipul de terapie. La acest nivel de albuminuriei a fost redus semnificativ doar la pacienții tratați cu un inhibitor al ECA (30-50% față de valoarea inițială, în toate studiile), in timpul tratamentului cu blocante ale canalelor de calciu sau nivelurile albuminurie nu au fost modificate sau au crescut [30 semnificativ, 31]. Potrivit G.Leoncini et al. [32], și anume lisinopril, nifedipina în schimb determină o scădere a excreției urinare a albuminei nu numai, dar, de asemenea, indicele de rezistență, ceea ce indică o scădere semnificativă a rezistenței vasculare intrarenal.
Reno și cardioprotecția reprezintă o singură sarcină care necesită o abordare integrată, deoarece scăderea progresivă a funcției renale și dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare sunt strâns legate între ele.
Astfel, strategia terapeutică ar trebui să se bazeze pe alegerea medicamentului cu un dublu efect pozitiv: reno- și cardioprotector, ceea ce este important pentru pacientii cu DN si CKD. Pentru a atinge valori ale tensiunii arteriale țintă ca tratament de prima linie de droguri sau de component primar trebuie utilizat inhibitori ai ECA. Lisinopril (de exemplu Lizigamma, Wörwag Pharma GmbH & Co. KG) ca agent antihipertensiv eficace cu nefro- ridicată și proprietăți cardioprotectoare, îndeplinesc toate cerințele pentru utilizarea inhibitorilor ECA când NAM și poate fi folosit ca un drog de selecție în monoterapie și în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
literatură
Trimiteți-le prietenilor: