Insuficiența antitripsinei alfa 1 ceea ce este, cauzele, tratamentul, simptomele, simptomele

Un inhibitor potent de protează, α1-antitripsină, se referă la proteinele din faza acută a inflamației și este prezent în ser, în diferite fluide și țesuturi ale corpului.

Acesta este sintetizat de hepatocite, monocite și macrofage bronhoalveolare și protejează tesutul de proteaze daune - tripsina, chimotripsina, elastaza, colagenaza și de proteaze secretate de neutrofile și macrofage. Activitatea inhibitoare a serului împotriva proteazelor cu 90% este asigurată de α1-antitripsină; aceasta reprezintă aproximativ 90% din banda de α1-globulină în timpul electroforezei proteinelor serice.

Proteina α1-antitripsină se referă la glicoproteine; se compune dintr-un lanț polipeptidic unic cu 4 lanțuri carbohidrat secundare. Este cunoscut, de cel puțin 60 de izoforme de proteină (identificate prin mobilitatea lor în electroforeză în gel de amidon în mediu acid, urmat de imunoelectroforeza cruce în gel de agaroză) din cauza mutatii ale genei corespunzătoare. Metoda de focalizare izoelectrică în schimbare electroforeză pe gel de poliacrilamidă a intrat pe gel de amidon, se va identifica cu exactitate diferite izoforme ale α1-antitripsină. Izoforme codificate de alele diferite ale genei sunt identificate prin diferite litere ale alfabetului (a izoforme mobile notate primele litere ale alfabetului). Izoforma M cu o mobilitate medie este cea mai răspândită, izoforma S se mișcă încet, iar cea mai lentă izoformă este Z.

Deficitul α1-antitripsinei este moștenit autosomal, codominant. Gena α1-antitripsină este localizată pe cromozomul 14. Fiecare dintre cele două alele contribuie la exprimarea proteinei. În prezența izoforme, codificată de alela S, numărul de antitripsina α1 în plasmă reprezintă doar 60% din normal, și în prezența izoforme, codificată de alela Z, - 10-15%. Prezența alelelor rare, de asemenea, conduce la o concentrație scăzută de α1-antitripsină în plasmă. Există și așa numitele alele zero, în prezența cărora a-antitripsina din plasmă nu este determinată deloc. Alela S este relativ răspândită în Spania, iar alela Z este relativ comună în țările scandinave.

Când este homozigot pentru alela M (fenotip MM), concentrația medie de α1-antitripsină în ser este de 220 mg%. În inflamația acută și cronică (reacția la afectarea țesutului), estrogenul și contraceptivele orale, sarcina, tumori maligne și după vaccinarea împotriva tifoidului, nivelul proteic poate crește. Cu o deficiență pronunțată de α-antitripsină, nivelul proteic în aceste cazuri crește doar puțin.

Examinarea histologică a țesutului, insuficiență hepatică atunci când este exprimat antitripsina α1 identifică clustere de material amorf în hepatocite, care, sub formă de glicogen, dă o reacție pozitivă Schick, dar spre deosebire de glicogen rezistent la diastaza. Acest material PAS pozitiv, care se acumulează la cel mai mare grad în reticulul endoplasmic neted hepatocitelor, este o α1 antitripsina variantă, care este un produs alele Z, în care glutamat într-una dintre pozițiile este înlocuită cu lizină. Aceasta proteina ofera un transport lin de la reticulul endoplasmic la aparatul Golgi și excreția de la hepatocite, ceea ce duce în final la concentrații scăzute de α1-antitripsină în ser. Substituțiile de aminoacid sunt, de asemenea, prezente în alte forme mai puțin severe de deficit de α1-antitripsină. Izoforme Mduarte Mmalton și au o mobilitate electroforetică practic normală, dar cu toate acestea, duce la niveluri scăzute de proteine în plasmă, prezența incluziunilor intracelulare și pulmonare șoc și ficat. Produsul alelei S se caracterizează prin stabilitate redusă și nu se acumulează în hepatocite. Negrele alele, altele decât M, sunt rare. Allele Z este cel mai des întâlnit în Europa de Nord. SUA deficit sever α1-antitripsină, există aproximativ 1 în 676 albi.

Homozygote ZZ, și de asemenea, probabil, heterozygote SZ și, eventual. MZ sunt mai expuși riscului de emfizem, bronșită cronică sau ambele boli împreună decât media în rândul populației. Fumatul crește și mai mult riscul. Emfizemul afectează în mod obișnuit toți lobii din plămâni; părțile inferioare sunt implicate mai întâi în procesul patologic.

Riscul de emfizem este invers proporțională cu nivelul de antitripsina α1 în plasmă și leziuni hepatice severitate depinde de acumularea de proteine în hepatocite. Ficatul este afectat de fenotipuri caracterizate prin acumulări de proteine intracelulare (alele Z, în special homozygote ZZ, Mmalton, Mduarte, eventual și heterozygote MZ). Dacă deficitul α1-antitripsinei este cauzat de degradarea proteinelor intracelulare (alela S, alele zero), ficatul, dimpotrivă, nu este afectat. Patogeneza afectării hepatice nu este încă clară.

Cauze ale deficienței antitripsinei alfa 1

α1-antitripsina (AAT) se referă la proteinele pozitive ale fazei acute, adică la proteine a căror sinteză este crescută prin inflamație acută (reacție în fază acută). AAT este un inhibitor serin protează (serină-IP sau serpin), sintetizat în ficat și plămâni, dar se găsește în toate țesuturile și plasmă. În electroforeza serului, AAT este componenta principală a vârfului α1. AAT inhibă acțiunea tripsinei și a elastazei în neutrofile. Acest lucru este deosebit de important în plămâni, în care AAT protejează țesuturile de distrugerea prin elastază izolată de neutrofile.

deficit de AAT (sindromul Laurelli-Erickson) dezvoltă cu mutații ale AAT care codifică gene și localizată pe cromozomul 14. Aceasta are ca rezultat o boală autozomal recesivă, în care în locul alelei normale M (fenotip PPMM) format alelă S sau Z (frecvența formelor homozigote 1: 1500-1: 5000). Cel mai mare risc este fenotipul homozigot al PPZZ. deficit de AAT duce la creșterea activității proteinazei exces de plamani, care provoaca distrugerea tesuturilor si emfizem, bronșiectazii și dezvoltare, și în cele din urmă, la insuficiență respiratorie cu hipoxemie și hipercapnie. Fumatul și infecțiile asociate accelerează disfuncția plămânilor. Sinteza în ficat AAT varianta cea mai comuna (PI * ZZ) conduce la asociere molecule de proteine defecte, pentru a forma polimeri și acumularea lor ulterioară în reticulul endoplasmatic (ER) a celulelor hepatice. Acest lucru duce la dezvoltarea de icter colestatic, hepatită cronică activă, ciroză și cancer hepatic pechenoch-nokletochnogo. Ca și în cazul boala Wilson, pentru tratamentul AAT transplant hepatic necesar.

Leziunea ficatului

Natura genetică a legăturii dintre deficitul de α1-antitripsină și ciroza hepatică a fost întâi detectată la copii. Ulterior, această relație a fost confirmată la adulți. În cazul cirozei datorate deficienței de α-antitripsină, crește și incidența carcinomului hepatic.

În studiile clinice, 12% dintre sugarii cu genotip ZZ au avut colestază în primele luni de viață, iar 7% au avut alte semne de afectare hepatică. Până la vârsta de șase luni, simptomele leziunilor hepatice au dispărut, dar activitatea crescută a enzimelor hepatice a persistat. La vârsta de 3 luni activitatea enzimelor hepatice a fost crescută la 47% dintre acești nou-născuți. - Numai 34% dintre sugarii cu genotip ZZ nu au nici semne clinice, nici de laborator de leziuni hepatice. Până la vârsta de 4 ani, aproximativ jumătate dintre copiii cu genotipul ZZ au păstrat o activitate crescută a enzimelor hepatice.

Aproximativ 75% din copiii cu deficiență de α1-antitripsină și afectarea hepatică semnificativă clinic deja în primul an de viață dezvoltă colestază și icter. Restul de 25% din vârsta înaintată prezintă simptome de hipertensiune portală. Din nou-născuții cu colestază, doar 25% se recuperează și nu au semne de ciroză hepatică.

Uneori, colestază severă pe fundalul unei deficiențe de anti-tripsină determină o imagine la nou-născuți asemănătoare cu obstrucția tractului biliar extrahepatic. Cu toate acestea, în timpul operației, tulburările fiziologice ale fluxului bilă sunt detectate, dar nu atrezia conductelor biliare.

Aproximativ 25% dintre copiii cu deficiență de α1-antitripsină și colestază păstrează abateri semnificative ale parametrilor biochimici ai funcției hepatice față de normă. Ei dezvoltă ciroză hepatică cu hipertensiune portală, ascite, vene varicoase ale esofagului și mor din cauza insuficienței hepatice în primii 10 ani de viață. Un alt 25% dintre copiii cu deviații pronunțate de indicatori biochimici ai funcției hepatice dezvoltă ciroză mai lentă; moartea are loc la vârsta de 10-20 de ani. La 25% dintre copii funcția hepatică nu este semnificativ afectată, hepatosplenomegalia este slab exprimată, gradul de fibroză hepatică este mai mic; acești pacienți trăiesc până la vârsta adultă. Restul de 25% dintre copii se recuperează, fibroza hepatică reziduală este minimă.

La adulți și copii, leziunile hepatice sunt de două ori mai frecvente la bărbați. La pacienții cu genotip ZZ de origine suedeză sau nordică, riscul de ciroză este de 37-47%, iar carcinomul hepatic de 15-29%. Dintre heterozigoții MZ și SZ, riscul relativ al acestor boli este de 1,8 și, respectiv, 5,7.

diagnosticare

Deficitul α1-antitripsinei trebuie suspectat în toate cazurile de afecțiune hepatică cronică cu etiologie necunoscută la copii și adulți albi, în special la originea nord-europeană. Probabilitatea bolii este mai mare în prezența bolii hepatice sau X03J1 în familia imediată și în acele cazuri în care este posibilă excluderea hepatitei alcoolice și virale. Determinarea alele alfa1 arătat antitripsina copii cu hepatită neonatală, hepatita cu celule gigante, ciroza juvenilă sau o activitate crescută în mod continuu a aminotransferazelor. diagnosticare moleculara arata de asemenea adulți cu hepatită cronică activă, în absența markerilor serologici ai hepatitei virale, sau ciroză criptogenă, carcinomul hepatocelular în prezența sau fără ea.

Insuficiența α1-antitripsinei este indicată de absența unei caracteristici de vârf a fracțiunii a-globulină, în electroforeza proteinelor din zer. Metoda nu este foarte sensibilă, și pentru a confirma diagnosticul în mod normal, se determină concentrația α1-antitripsină în ser și genotipul alele antitripsina α1. Diagnosticul final este confirmat de biopsie, care, de asemenea, ajută la determinarea severității afectării hepatice.

Determinarea fenotipului. Metoda de alegere în determinarea izoformelor al-antitripsinei este focalizarea izoelectrică într-un gel de poliacrilamidă. S-au obținut anticorpi monoclonali la izoforma codificată de alela Z. Acestea sunt utilizate în ELISA de fază solidă, care este utilizată pentru examinări în masă. Astfel de anticorpi pot fi de asemenea utilizați pentru colorarea imunohistochimică a probelor de biopsie.

Definiția exactă a majorității fenotipuri poate fi efectuată, de asemenea, la nivelul ADN-ului. Unele mutații pot fi detectate prin Southern blot datorită poziției lor strategice în apropierea locului de clivaj al endonucleazelor de restricție (lungime restricție analiza polimorfismului fragmentelor de ADN). Această metodă este ADN-ul suficient de doar câteva celule, ceea ce îl face ideal pentru diagnosticul prenatal.

Imunofluorescența și imunoperoxidază colorării cu anticorpi non-specifici împotriva α1-antitripsină relevă includerea largă în hepatocite mai bine decât reacția Schick cu diastaza tratament. Aceste metode sunt adecvate pentru vopsirea ambele preparate fixe înghețate și formalină. Microscopia electronică în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor periportale a crescut α1-antitripsină pot fi găsite - la fel ca în homo- și heterozigoți. La adulții cu deficit de α1 boală hepatică -atitripsina apare de obicei cu un răspuns inflamator relativ slab, care se extinde de tracturile portal. Infiltratul inflamator (mai ales limfocite), se concentrează în vecinătatea clustere de globulelor-PAS pozitiv. Poate fi detectat etapa de necroză. Deoarece progresele bolii crește gradul de fibroza si ciroza se dezvolta SKD. Pe fondul ciroză, carcinom hepatocelular poate sau colangiocarcinom.

Prevenirea și tratamentul

Prevenirea. Ca și în cazul altor boli genetice la un pacient de identificare α1 deficit de antitripsina, indiferent de tabloul clinic (daune pulmonare, hepatice sau prezența altor simptome), este necesar să se examineze cele mai apropiate rude sale. forma homozigotă a bolii este de dorit pentru a detecta chiar înainte de apariția simptomelor. Pacienții sunt instruiți pentru a evita fumatul. Familiile în care există cel puțin un copil cu boli de ficat, este necesară consilierea genetică.

Tratamentul medicamentos. Terapia eficientă medicamentoasă pentru afectarea ficatului nu este.

Transplantul hepatic oferă organismului o nouă sursă de α1-antitripsină. La acești pacienți, fenotipul izoformelor al-antitripsinei coincide cu fenotipul donatorului. În majoritatea clinicilor specializate în transplantul de organe, rata anuală de supraviețuire a copiilor și adolescenților după transplantul hepatic este de 90%, iar rata de supraviețuire de cinci ani este de 80-85%. Datele privind transplantul hepatic la adulți cu ciroză care poartă alela Z sunt mici. În absența bolii pulmonare severe, indicația pentru transplantul hepatic este decompensarea insuficienței hepatice cauzate de ciroza hepatică. Înainte de operație, este necesară evaluarea funcției respirației externe și excluderea carcinomului hepatic.

Articole similare

Pagina anterioară