LMC: istoria descoperirii
În anii 1950, cercetătorii americani P. Knowell și D. Hungerford au constatat că la toți pacienții cu LMC unul dintre cromozomi a fost scurtat. Mai mult, datele pe care le-au obtinut au vorbit despre natura clonala a bolii, adica a fost dezvoltata dintr-o singura celula, care a primit avantaje suplimentare in crestere datorita mutatiei. Acest lucru a dus în cele din urmă la o creștere a clonei celulelor bolnave. În numele orașului în care a fost făcută această descoperire, cromozomul scurtat a devenit cunoscut sub numele de "Philadelphia" (Ph +). Dar mai târziu sa dovedit că nu a fost doar un cromozom trunchiat.
Ce este leucemia mieloidă cronică?
Astăzi se știe că leucemia mielogenă cronică se dezvoltă ca rezultat al translocării - schimbul de situri între cromozomii 9 și 22. Adică, al 9-lea cromozom pierde o piesă, iar al 22-lea - se ciocnește. Principala problemă este că, în timpul transferului, această zonă a ADN-ului este integrată în zona în care este localizată oncogena ABL. La om, aceasta gena codifica o proteina necesara pentru formarea sângelui, și se separă domeniul său joacă rolul tirozin kinazei enzima si declanseaza procesele de proliferare celulară (reproducerea lor activă). Un alt domeniu este conceput pentru a opri activitatea tirozin kinazei. Atunci când locul este mutat din cel de-al 9-lea cromozom, se formează o nouă gena BCR-ABL, un marker al leucemiei mieloide cronice. Proteina, care ar trebui să blocheze funcția tirozin kinazei, nu mai funcționează. Proliferarea începe "la maxim" și, în plus, apoptoza este anulată (moartea programată a celulelor vechi și deteriorate).
Celulele stem, unde se identifică translocarea de la 9 la 22 de cromozomi, au fost numite Ph-pozitive. La pacienții cu LMC există atât celule Ph pozitive, cât și celule Ph-negative. Iar cei dintâi, din cauza activității lor necontrolate, îi înlătură pe cei din urmă.
Cum se manifestă LMSA?
Pentru a descrie leucemia mielogenă cronică, lista simptomelor nu este utilizată - este prea extinsă și lista sindroamelor, adică complexele de simptome. În consecință, ei disting:
- Sindromul de intoxicație tumorală.
Pacientul are anemie, simte slăbiciune, transpirație, dureri la articulații și oase, mâncărime constantă. Persoana pierde în greutate, pofta de mâncare se înrăutățește, temperatura subfebrilă se menține.
- Sindromul proliferării tumorale (adică, multiplicarea necontrolată a celulelor și transformarea lor în celule tumorale).
Splinea mărită duce la durere în partea stângă. Deseori, ficatul crește.
Slăbiciune, scurtarea constantă a respirației, tahicardie. scăderea presiunii arteriale, intoleranța la efort fizic, paloare a membranelor mucoase și a pielii. În acest context, pot fi activate bolile cardiovasculare deja existente.
Dezvoltarea împotriva deficit de trombocite (trombocitopenie) și se manifestă sub formă de hemoragie chiar și atunci când leziunile pulmonare, leziuni in forma de petesii (punct mic echimoze) și vânătăi.
Risc crescut de tromboembolism al organelor și țesuturilor, tromboză.
Trei faze ale bolii
În timpul LMC, se disting trei faze principale:
- Faza cronică - este diagnosticată la 80% dintre pacienți, aceasta fiind faza inițială a bolii.
- Faza de accelerare - în acest stadiu, 8-10% dintre pacienți sunt detectați, procesul patologic este în plină desfășurare.
- Blest criză - pentru medici, în această etapă, pentru prima dată doar 1-2% se încadrează. Boala în această fază este la fel de agresivă cu putință.
Speranța de viață a pacienților la care boala a fost detectată în timpul fazei de accelerare și criză de blastică nu este lungă - 6-12 luni.
Cine este bolnav cu LMC?
Aceasta este o boală rară. Se întâmplă cu o frecvență de 1,4-1,6 cazuri la 100 000 de adulți. În principal leucemia mielogenă cronică este afectată tocmai de adulți: această boală reprezintă 20% din toate leucemiile și doar 2% pentru copii. Mai des, boala apare pentru prima dată la pacienții cu vârste cuprinse între 40 și 50 de ani.
Barbatii sunt bolnavi putin mai des decat femeile, raportul fiind 1,4: 1.
În țara noastră există 8 mii de persoane cu un diagnostic de leucemie mielogenă cronică. Incidența este de 0,08 cazuri la 100 mii de ruși.
Tratamentul LMC: de la arsenic până la chimioterapia modernă
LMC și arsenic
Din 1865, o nouă boală a început să încerce să se trateze. Iubirea specială a medicilor la jumătatea secolului al XIX-lea a folosit arsenic. A fost utilizată sub forma unei soluții "Fowler", care a fost o soluție de alcool apos de arsenit de potasiu 1%. Pentru a nu confunda medicamentul cu apa, a fost aromat cu lavanda. Acest program a fost inventat în secolul al XIII-lea, Thomas Fowler, și au fost tratați aproape tot ceea ce nu a fost tratat în alte moduri: astm, sifilis, eczeme, epilepsie, reumatism. Nu este surprinzător că a fost decis să se încerce panaceuul arsenic și împotriva leucemiei proaspete.
Și, în general, efectul a fost cu siguranță atins. Splinea a devenit mai mică, pacienții s-au simțit mai bine. Adevărat, nu pentru mult timp - viața unei persoane cu LMC după diagnostic, chiar și în timpul tratamentului nu a depășit 2-3 ani.
Radioterapia LMC
În 1895, știința a dobândit un instrument puternic de diagnosticare și terapeutică - radiografie. Pentru această descoperire, K. Roentgen a primit Premiul Nobel pentru Fizică, dar doctorii au dat seama rapid cum să utilizeze raze X pentru a trata pacienții. Americanul N. Senn, în 1903, a aplicat pentru prima dată radioterapia pentru terapia cu LMC. Splina tratată cu raze X a devenit de fapt mai mică, numărul de celule albe din sânge a scăzut - se părea că soluția a fost găsită. Dar, din păcate, în cele din urmă a devenit clar că efectul radioterapiei durează aproximativ șase luni, iar cu fiecare dată când devine mai slab și mai scurt.
Și totuși, din lipsa altor mijloace, terapia cu raze X a rămas singura metodă pentru tratarea pacienților cu LMC până la mijlocul secolului al XX-lea. Boala ar putea fi adusă în stadiul de remisiune, care a durat aproximativ șase luni, și în medie un astfel de pacient a trăit 3-3,5 ani. Pentru a supraviețui timp de 5 ani, doar 15% dintre pacienți au reușit.
Chimioterapia LMC
Epoca LMC de chimioterapie a fost deschisă de englezul D. Golton. A folosit mai întâi mielosan pentru lupta împotriva bolii, sintetizată în 1953 de compatrioții săi. Acest medicament are multe nume: americanii îl numesc busulfan, francezul - misulban, englezul - mileran și mielosan - numele adoptat în Rusia.
Noul medicament părea un miracol. A fost bine tolerată și a demonstrat o eficiență ridicată, chiar și în cazurile de tratament a persoanelor care nu au fost ajutate de radioterapie. Medicamentul a permis menținerea nivelului de leucocite sub control și împiedicarea splinei să crească. Pacienții cu LMC au încetat să mai devină persoane cu dizabilități în primul an de boală - în loc de spitale, aceștia ar putea trăi acasă și să ducă o viață deplină. Și durata sa a crescut și a fost de 3,5-4,5 ani. Până la 5 ani, 30-40% dintre pacienți au supraviețuit deja. Motivul pentru aceasta a fost absența efectelor secundare severe caracteristice terapiei cu raze X: anemie, cașexie (epuizare), infecție.
Myelosan a prelungit viata, pacientii au inceput sa traiasca mai mult si, prin urmare, mai multi pacienti au inceput sa traiasca pana la faza de criza de blastica si stadiul terminal al bolii. Moartea unor astfel de pacienți nu a fost ușoară. Sare în temperatură, alternând cu frisoane, cașexie, o creștere rapidă a splinei și a ficatului, slăbiciune și, cel mai important, durere severă. Chiar și o dispută a apărut: nu ar trebui să considerăm mielosan ca fiind cauza dezvoltării crizelor blastică? La urma urmei, cu ajutorul terapiei cu raze X, acest număr de cazuri nu a fost observat. Dar, în 1959, un studiu a fost realizat în care sa dovedit că după 3 ani de la începuturile sale, a rămas 62% pacienți tratați în viață mielosanom, și doar o treime din grup, care a fost tratat cu raze X. În general, speranța de viață cu mielozan a fost cu un an mai mare decât cu radioterapia. Acest studiu a fost ultimul punct în luarea unei decizii privind respingerea aproape completă a terapiei cu raze X, ca tratament principal pentru LMC.
Oamenii de știință au continuat să caute medicamentul. Eficacitatea utilizării hidroxiureei, care a blocat ribonucleotidaza enzimatică, implicată în sinteza ADN, a fost dovedită. Și această substanță a prelungit viața pacienților cu LMC pentru încă 10 luni.
Și în 1957, medicamentul a primit interferonii la dispoziție - și a început o nouă etapă în tratamentul LMC. Cu ajutorul lor, literalmente timp de câteva luni a fost posibilă retragerea pacientului în remisie, iar la unii pacienți numărul de celule Ph-pozitive a scăzut.
Printr-o combinație de interferon cu alte medicamente nu a reușit să se asigure că de la 27% la 53% dintre pacienți au avut o bună șansă de a trăi 10 ani după diagnostic, și în grupuri, în cazul în care boala este identificat într-un stadiu foarte timpuriu - în cei 10 ani de viață ar putea conta 70 % la 89% dintre pacienți.
Principalul lucru pe care medicii și oamenii de știință nu le-au potrivit pentru interferoni - încă nu era o metodă de tratare a LMC. Nu a fost posibil să scapi complet de celule Ph pozitive chiar și cu ajutorul lor.
Transplantul de celule stem
La sfârșitul secolului trecut, metoda de transplantare a celulelor stem geo-poetice a început să câștige popularitate. Au fost deja aproximativ 10 și chiar 20 de ani de rate de supraviețuire - și acestea au fost cifre destul de reale pentru o treime din pacienții tratați prin această metodă. Dar, în primul rând, această metodă nu a vindecat complet pacientul. În al doilea rând, doar 20-25% dintre persoanele cu leucemie mielogenă cronică au șansa de a găsi un donator asociat. Dacă este un donator neînrudit, probabilitatea de a găsi este mult mai mică. Aceasta este, inițial, nu toți pacienții pot fi tratați prin această metodă.
Inhibitori ai tirozin kinazei
În cele din urmă, oamenii de știință au reușit să găsească un loc slab în boală. O adevărată victorie asupra LMC a fost Imatinib (Glivec) - această substanță este construită în "buzunarul" proteinei ABL-tirozin kinază și îi blochează activitatea. Eficacitatea noului medicament a fost atat de mare incat FDA a inregistrat-o prompt si a dat un pas inainte pentru utilizarea sa. Rezultatele tratamentului cu imatinib au fost semnificativ mai bune decât orice altă metodă.
Dar nu există perfecțiune în lume. Sa dovedit că în timp mulți pacienți dezvoltă rezistență la acest medicament, iar creșterea dozei este prea toxică pentru organism.
În cursul căutărilor farmaceutice intensive, s-au creat inhibitori de tirozin kinază din a doua generație - nilotinib (Taxon) și dasatinib (Spriceil). Astăzi, acestea sunt prescrise dacă există riscul ca tratamentul cu imatinib să nu mai funcționeze. Adesea, astfel de medicamente sunt combinate cu interferoni și alte medicamente care sporesc efectul. Și astăzi este cel mai bun medicament de lucru pe care îl are medicamentul pentru pacienții cu LMC. Datorită acestora, 80% dintre pacienți trăiesc cel puțin 10 ani, iar în o treime din cazuri nu mor din cauza LMC, ci din alte boli.
În Rusia, pacienții care beneficiază de programul "7 nosologie" primesc IMatinib gratuit (costul tratamentului pentru acest an este de la 200 mii la 1 milion de ruble). Dar acei dintre ei, care s-au dezvoltat rezistență la imatinib, au un timp greu. Inhibitorii generării de tirozin kinază II în țara noastră nu sunt plătiți în cadrul programului de garanții de stat. Adică, tratamentul ar trebui să se facă în detrimentul bugetului regiunii în care locuiește persoana respectivă. Și aceasta înseamnă o prelungire nesfârșită a alocării banilor și, ca o consecință, o primire prea târzie a medicamentului.
La începutul acestui articol, am menționat realizarea cercetătorilor ruși de la Compania Fusion Farm, care face parte din clusterul tehnologiei biomedicale a Fundației Skolkovo. Oamenii de știință au dezvoltat un inhibitor selectiv de generare a tirozin kinazei III. Se presupune că molecula creată de ei, numită PF-114, va trebui să suprime și mai eficient activitatea proteinei, care este codificată de gena BCR-ABL. În prezent, cercetătorii au început prima fază a studiilor clinice. Iar faptul că FDA a acordat statutul de medicament orfan pentru medicamente, vorbește despre importanța și importanța acestor teste nu numai pentru Rusia, ci și pentru comunitatea medicală mondială. Poate că oamenii noștri de știință vor face un nou pas către tratamentul complet al leucemiei mieloide cronice.
- Timp de 200 de ani de la prima descriere a bolii, medicamentul a prelungit viața unui pacient cu LMC de la câteva luni până la o perioadă de viață completă de zeci de ani.
- Dar problema vindecării complete este încă deschisă. Studiile arată că unii pacienți sunt complet vindecați în timpul administrării pe termen lung a inhibitorilor de tirozin kinază. Dar parte - nu, după retragerea medicamentului ei dezvoltă o recădere a bolii. Cum se face distincția dintre primul și cel de-al doilea - este încă neclar. Studiile continuă.
Trimiteți-le prietenilor: