LG Kirillova, A.A. Shevchenko, L.Yu. Silaeva, GU "Institutul de Pediatrie, Obstetrică și Ginecologie, Academia de Științe Medicale din Ucraina", Kiev
Prezintă opiniile moderne cu privire la problema bolilor mitocondriale - atrofia optica Leber, evaluarea diferitelor metode de diagnostic și tratament, precum și necesitatea testării genetice moleculare pentru detectarea mutațiilor patogene ale ADN-ului mitocondrial. Diagnosticarea în timp util permite evitarea examinărilor inutile pentru a realiza eficacitatea clinică a tratamentului și prognosticul evoluției bolii.
atrofia nervilor optici Leber, boala mitocondrială, cercetarea genetică moleculară.
În ultimii ani, atât de mult sa schimbat clinica clasice multe boli în neuropaediatrics că un clinician experimentat de multe ori mental se pune întrebarea: „Ce anume este clinica și procesul patologic, cu care ma confrunt?“. Uneori este foarte dificil pentru o consultare a medicilor să ajungă la un consens cu privire la o anumită boală, și această dificultate, în multe cazuri, poate fi explicat prin faptul că suntem conștienți de existența unui număr de boli mitocondriale, nu au posibilitatea de a confirma sau exclude presupusa patologie fără în profunzime cercetarea genetică.
În practică, trebuie să se ocupe de cazul în care medicul pediatru si apoi un neurolog tratat părinții cu copii care își pierd treptat acuitatea vizuală cu modificări ale fundului de ochi oftalmologică. În astfel de cazuri, este necesar în primul rând să se excludă toate tipurile de procese inflamatorii, tumori cerebrale și boli ereditare-degenerative. Rareori ne gândim la atrofia mitocondrală a nervilor optici ai lui Leber. Motivul pentru scrierea acestui articol se bazează pe două cazuri de boala a copiilor, care au fost în departamentul de copii psychoneurologists Academia HTPI de Științe Medicale din Ucraina în ultimul an (unul dintre ei diagnosticul de atrofie congenitala Leber expuse la Moscova și a confirmat genetic).
Leber atrofie optică este cunoscut ca o forma familiala de orbire de la sfârșitul secolului al XIX-lea, când în 1871 oftalmolog german Theodor Leber a dat prima descriere a acestei boli. Boala se manifestă scădere bilaterală rapidă a vederii cu scotoame centrale, și tulburări de vedere este moștenită de culoare într-un tip recesivă, legată de sex. Având în vedere că substratul principal este un prejudiciu nervului optic, și în multe cazuri, există alte tulburări neurologice și leziuni, boala Leber pot fi atribuite boli neurologice [3, 29]. Trebuie remarcat și faptul că atrofia vizuală Leber este o boală în care au fost găsite mutații punctiforme ereditare ale ADN-ului mitocondrial. În 1988, D.C. Wallace și colab. sa constatat că atrofia optică Leber asociată cu înlocuire la nucleotida 11778 din mitocondrial genei ce codifică subunitatea a 4 I complex al lanțului respirator. Mai târziu, alte mutații care au dus la această boală au fost găsite. In cele mai multe cazuri, acestea se referă la gene mitocondriale care codifică pentru proteine care sunt implicate în transportul de electroni în lanțul respirator cu fosforilarea functiei mitocondriale afectata. În 95% din cazuri in ADN-ul mitocondrial a relevat trei mutatii in 11778, 14484 și 3460 pozițiile [4, 15, 17]. 11778A mutație (substituirea bazelor guaninei / ciclazei la poziția 11778 a ADN-ului mitocondrial, ceea ce duce la substituirea argininei la histidină la codonul 340 genei subunității dehidrogenaza 4, NADH), se găsește în aproape 69% din toate grupurile de populație. Mutație 14484S (înlocuire tiamina / bază citozină la poziția 14484S ADN-ul mitocondrial, ceea ce duce la metionina este înlocuită cu subunitatea genei valină 6-dehidrogenaza NADH), se găsește în 14% din cazuri, concentrând persoane din Olanda și Anglia, și mutația 3460A (înlocuind bazele guanină / adenină în poziția 3460 a ADN-ului mitocondrial, ceea ce duce la o alanină la substituția treonină în codonului 52 al genei NADH subunitatea 1-dehidrogenaza) - aproximativ 13% din cazuri. Mutația 15275 a fost găsită într-o minoritate de familii. mutatii mitocondriale care duc la boala Leber, a trecut de la mama tuturor copiilor, dar boala apare predominant în fii. Sa constatat că raportul dintre bărbați și femei afectate, respectiv, din 5. 1, iar vârsta medie de debut - de la 23 la 26 de ani (cea mai timpurie începe în 4 ani cel mai târziu - în 86 de ani), forme congenitale observate mai ales la copii. De asemenea, sa constatat că cele mai multe ori, această patologie apare la persoanele din nordul japoneze sau europene, și există diferențe interpopulation în raportul de mutații primare. De exemplu, în Asia, proporția 11778A mutația este mai mare decât în țările occidentale [13, 29, 35]. Conform datelor epidemiologice, frecvența bolii Leber în nord-estul Angliei este 3.3-105 populației de frecvență purtătoare - 8,9 la 105, iar prevalența acesteia în Finlanda - aproximativ 50000 1. [6, 14]. În Australia, pentru nevăzători pentru toți pacienții cu atrofie optică Leber constituie 0,4-2% [19]. Dintre factorii externi, care cresc penetranța genei mutante și provoacă manifestarea bolii Leber se face referire la consumul de alcool și fumatul. Efectul fumatului este asociat cu acțiunea cianide, monoxid de carbon și alte toxine în procesele pentru fumul de tutun a fosforilării oxidative. De asemenea, există rapoarte izolate de factori externi declanșatori unei leziuni cerebrale traumatice, stres emoțional, medicamente androgen, anti-tuberculoza etambutol droguri si medicamente antivirale pentru SIDA [10, 12, 22, 30]. Descris cazuri clinice ale bolii Leber prezentate ca genealogiilor extinse cu un număr mare de persoane bolnave, precum și cazuri sporadice de atrofie optică în absența de referință la istoria familiei caracteristică. Interesant este realizat de geneticieni canadieni de la Universitatea din Quebec din Montreal, și de cercetare care vor determina originea bolii Leber în Quebec. Ei au fost capabili să identifice fata care a dat descendenții lor - pentru locuitorii din Quebec acestei boli genetice rare. Ea a fost una dintre cele 700 de fete orfane, pe care regele francez Ludovic al XIV-a trimis o provincie frumoasă în anii 1663-1673 (așa cum au numit Quebec) pentru îmbunătățirea și schimbarea radicală a situației demografice acolo. Folosind o bază de date extinsă a tuturor Quebecers, care au fost născuți după 1800, sa stabilit genealogiei 11 cetățeni - purtători ai mutației, ceea ce duce la apariția bolii Leber. De asemenea, a constatat ca vorbitori de limbă franceză canadienilor este 14484S mai comune mutatie, care este foarte rar în Marea Britanie și nu este înregistrat în Finlanda [14, 20, 29]. Aceste fapte reflectă conținutul ridicat de informații al studiilor genetice pentru diagnosticarea unor astfel de afecțiuni.
Când electrocardiografie (ECG) în 9% au fost detectate violarea sindromului Wolff tip - Parkinson - White (WPW), datorită prezenței căilor suplimentare de conducere anormală a impulsului electric de la atrii la ventricule - așa-numitele grinzi Kent [21, 26]. Aceste grinzi pot fi amplasate oriunde în jurul inelului atrioventricular dreapta sau la stânga. Excitația se realizează de la atrii la ventricule atât modul obișnuit - nodul atrioventricular (nodul AV) și bloc de ramură și un fascicul anormale pe Kent suplimentare. În același mănunchiul de Kent conduce impulsuri electrice mult mai rapid decât nodul atrioventricular, astfel încât excitarea ventriculelor cu sindrom WPW începe aproape imediat după depolarizarea atrii. Aceasta duce la scurtarea drastică a intervalului P-Q mai mic de 0,12 secunde, care este una dintre cele mai importante semne de excitație ventriculare premature. val de excitație este condusă de la atrii la ventricule ale fasciculului suplimentare Kent, se răspândește încet mod neobișnuit pe partea ventriculul bazala care promovează apariția a ECG excitație val suplimentar de ventricule - D-valuri, într-o coliziune care un val fundamental al depolarizare (propagarea prin nodul AV și bloc de ramură) apare deformat și extinse QRS complexe, care este, de asemenea, o caracteristică importantă a sindromului WPW. De asemenea, marcate tulburări de conducere cardiace, cum ar fi sindromul Klerk - Levy - Cristescu (CLC) c prezența anomală un mod suplimentar de un impuls electric între atrii și mănunchiului His - beam James. Acest fascicul ca bypaseaza nodul atrioventricular, ceea ce duce la excitație ventriculară accelerată. Spre deosebire de sindromul WPW in sindromul CLC val de excitație răspândire în ventricule modul obișnuit (bloc de ramură, ramurile sale și fibră Purkinje). Prin urmare, complexul QRS în sine nu este deformat și extins, iar pentru cel mai sindrom apare intervalul de scurtare P-Q CLC mai puțin de 0,12 secunde și este de obicei complecși înguste, QRS normale formează fără D-val. Date fiind aceste caracteristici tulburări de conducere pacienți pot prezenta tahicardie supraventriculară paroxistică sau fibrilație atrială [3, 25, 27].
Trebuie remarcat versatilitatea sistemului sintezei ATP mitocondrial și sensibilitatea ridicată a țesuturilor la deficit de energie intracelulare care determină înfrîngerea diferitelor organe și sisteme la patogene mutatii ADN mitocondrial, in special in boala Leber. Sa observat că metoda biochimic de evaluare a respirației mitocondriale în cultură și lymphoblasts transmitohondrialnyh hibrizi citoplasmatici dezvaluie sistemul fosforilării oxidative defect la nivel funcțional [2]. De asemenea, a constatat că diferite organe și țesuturi sunt caracterizate prin grade diferite, în funcție de activitatea sistemului mitocondrial fosforilării oxidative. În ordinea descrescătoare a cea mai mare dependență posedă sistemul nervos central (inclusiv organul vederii), miocard, mușchi scheletic, rinichi, ficat și endocrine organe care duce la eșec mai frecvente la mutațiile lor patogene mitocondriale ADN [1, 31].
În scopul diagnosticului și diagnostic diferențial trebuie remarcat faptul că atrofia optică este una dintre caracteristicile unui număr de stări patologice ereditare care sunt cauzate de abateri de la funcționarea normală a lanțului respirator al mitocondriilor. În acest sens, se poate determina astfel de forme nosologice ca NARP - o tulburare neurologică în combinație cu retinopatie pigmentară, MERRF - sindromul epilepsie mioclonică „fibre roșii zdrențuite“ și CPEO - ophthalmoplegia externă cronică progresivă. Cu aceste boli, precum și cu boala Leber, pot fi prezente atrofii nervilor optici [1, 23, 31]. Prin urmare, pentru a confirma diagnosticul este necesar să se efectueze o cercetare genetica cu detectarea mutațiilor patogene ale ADN-ului mitocondrial, care este singura trăsătură comună a bolii și poate stabili fiabil prezenta bolii Leber, chiar și în absența istoriei familiei caracteristice.
Trebuie remarcat faptul că recuperarea vederii este variabilă și depinde de mutația detectată. Cel mai bun prognostic este caracteristic pentru 14,484 minute mutație (50% dintre pacienți) [18], îmbunătățirea notelor mai puțin de 5% din pacienți cu mutațiile 11778-lea [22, 26], rata de recuperare a pacienților cu mutațiile 15275-lea este de 25% [ 15], iar pacienții cu vârste mai mici de 15 ani au un prognostic mai bun indiferent de tipul de mutație.
Astfel, boala lui Leber este o problemă gravă a medicinei moderne. Acest lucru se datorează important faptul că abordările la tratamentul bolilor mitocondriale este în prezent în străinătate în faza de dezvoltare, prezența atât a caracterului monosemeiotic și severitatea bolii, și, în unele cazuri, multi-sistem de distrugere și mnogosimptomnostyu tablou clinic, care poate provoca dificultăți în diagnostic și diferențial diagnostic. Prin urmare, ar trebui să subliniem încă o dată importanța metodelor moleculare genetice de cercetare care ajută la diagnosticare. Este, de asemenea, ambiguă și dificil de evaluat tratamentul chirurgical al bolii Leber, care este asociat cu un risc ridicat de complicații. Este de remarcat faptul că numeroase încercări de a crește producția de energie de impact in mitocondrii folosind medicamente naturale sub forma de coenzima Q10, vitamina K1, K3, C, B2 si succinat, dar utilizarea lor în tratamentul bolii Leber nu au avut succes. Există rapoarte anecdotice de eficacitate a idebenonă (Q10 derivat) cu utilizarea sa pe termen lung la pacienții cu boala Leber [8]. Aceasta determină necesitatea și oportunitatea de a găsi noi mijloace și abordări pentru tratarea acestei patologii prin realizarea eficacității clinice în utilizarea lor. Diagnosticarea în timp util permite evitarea examinărilor inutile pentru a realiza eficacitatea clinică a tratamentului și prognosticul evoluției bolii.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: