Anemia este o complicație pe scară largă a bolii renale cronice (CKD), iar frecvența acesteia este direct corelată cu gradul de afectare a funcției. Conform studiilor epidemiologice, anemia este înregistrată la 5% dintre pacienții cu CKD 1-2 stadii, 15-20% la stadiul 3, 50-55% dintre pacienții cu stadiul 4 și 80% la pacienții cu CKD 5 etapa a [1, 2]. Corecția corectă a anemiei trebuie considerată o parte importantă a tratamentului pacienților cu CKD.
Anemia de CKD este geneza multifactorială, dar rolul său principal în dezvoltarea de produse face parte deficit de peritubulare celule ale părții proximale a creșterii hormon glicoproteic nefronului hematiilor - eritropoetină (EPO) într-o cantitate adecvată pentru a menține hemopoiesis; epuizarea rezervelor de fier disponibile pentru eritropoieza. Trebuie subliniat faptul că, în dezvoltarea insuficienței renale nivelurile serice de EPO nu cresc proporțional cu severitatea anemiei, cum este cazul cu anemie geneza extrarenal. În 1979, Caro J. și colab. nivelurile măsurate și comparate cu EPO endogenă la subiecți sănătoși, pacienți cu anemie de origine renală și extrarenal. Sa constatat că nivelurile de EPO au fost mai mari la pacienții cu CKD decât anemie extrarenal, dar în mod necorespunzător mai mică decât așteptat atunci când gradul de anemie. Anemia este menținută la pacienții cu CKD, în ciuda faptului că nivelul mediu al EPO a fost de aproximativ cinci ori mai mare decat la persoanele sanatoase. Această discrepanță sugerează că, în plus față de deficiență relativă a EPO la pacientii cu CKD, suprimat răspunsul măduvă osoasă la EPO endogen.
EPO este un factor cheie care asigură controlul diferențierii celulelor eritroide. Necesitatea creșterii producției de EPO este captată de un senzor special situat în tubulul proximal al rinichilor, producția acestuia fiind reglată la nivelul transcripției genetice. Ulterior, a fost identificată o moleculă numită factor alfa 1 indus de hipoxie, care se leagă de elementul sensibil la hipoxie de pe locul genei EPO. Stimulentele pentru creșterea producției acestui factor sunt scăderea relativă a presiunii parțiale a oxigenului în țesuturi și întărirea mecanismelor de contracarare care asigură consumul total de oxigen și, la rândul său, producția EPO.
Introducere în practica clinică a preparatelor din eritropoietină umană recombinantă pentru a depăși deficiența relativă a EPO schimbat radical strategiile de tratament și rezultatele anemiei la pacientii cu CKD. Cu toate acestea, în ciuda posibilității unui nou tratament terapeutic al anemiei medicamente de stimulare ai eritropoezei (ESP), atingerea nivelului țintă de Hb (10-12 g / dl), nu este întotdeauna posibil [1, 3]. Conform literaturii de specialitate, in 80-90% dintre pacienții cu atribuire ESP determină răspunsul eritropoietic adecvat, în timp ce 10-20% se observă sau reacție lentă absentă, în ciuda utilizării unor doze mari de [4]. Incidența reală a rezistenței la terapia cu ESP nu este cunoscută, deoarece într-o serie de studii privind eficacitatea diferitelor doze de medicamente, la o proporție semnificativă de pacienți, nivelul Hb a fost sub valorile pragului.
Există dovezi convingătoare despre relația dintre un răspuns hematopoietic scăzut sau absența acestuia pe ESP cu rezultate negative. Dozele mari de ESP si rezistenta la ele, o perioadă mai lungă de timp pentru a ajunge la intervalul țintă a Hb crește semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare fatale / nefatale (infarct miocardic, insuficienta cardiaca, accident vascular cerebral, tromboză). Rezistența la ESP este un predictor al creșterii mortalității oricărei etiologii, indiferent de alți factori de risc și de patologia anterioară a sistemului cardiovascular [5, 6].
Criterii și diagnosticarea anemiei rezistente
Rezistența la ESP în mod semnificativ mai des relativă, mai degrabă decât absolută, și, prin urmare, pentru a determina situația clinică în care necesitatea de a utiliza doze de ESP semnificativ peste conventionale, termeni „eficacitatea inadecvate“, „răspuns inadecvat“, „sensibilitate redusă“ și altele utilizate în mod obișnuit.
În recomandările sugerate de experții Fundației Naționale a Rinichilor din Statele Unite ale Americii, rezistența anemiei la ESP este definită ca fiind prezența a cel puțin uneia dintre următoarele condiții:
- reducerea semnificativă a nivelului de Hb cu o doză constantă de ESP;
- o creștere semnificativă a dozei de ESP pentru a menține ținta Hb sau
- incapacitatea de a crește Hb ≥ 11 g / dl, în ciuda unei doze de epoetină mai mare de 500 UI / kg / săptămână sau a dozei echivalente a altor ESP.
În recomandările europene, definiția rezistenței are unele diferențe. Rezistența este considerată ca incapacitate de a atinge concentrația țintă de Hb în numirea epoetinei în doze de 300 UI / kg / săptămână n / k sau 400-450 UI / kg / săptămână IV sau mai mult (
20.000 UI / săptămână) sau> 1,5 μg / kg / săptămână darbepoetină alfa (
100 μg / săptămână) timp de 4-6 luni [3]. Aceste doze sunt mai mult de 2,5 ori mai mari decât doza medie eficientă de ESP.
O metodă alternativă de măsurare a gradului de rezistență la EPO și evaluarea dinamicii ESP este indicele de rezistență la eritropoietina (LSI), care este raportul dintre doza săptămânală de Epoetin UI per kg de greutate corporală la concentrația de Hb în g / dl. Valoarea IRE ≤ 10 UI / kg / săptămână / g pentru epoetinelor și ≤ 0,02 mcg / kg / saptamana / g pentru darbepoetin considerat normal sau de dorit [8].
Fig. 1. Cauzele rezistenței la anemie la medicamente stimulatoare de eritropoieză la pacienții cu boală renală cronică
Cauzele rezistenței la anemie la ESP sunt numeroase și sunt cauzate de factori endogeni și exogeni, lista principală a cărora este prezentată în Fig. 1.
Printre factorii de răspuns insuficient pentru principalele EPG sunt: deficit de fier, infecții acute și cronice, inflamații și alte condiții de însoțitor însoțite de producția excesivă de citokine proinflamatorii. Alte cauze relative EPO rezistență la pacienții cu depozite de fier adecvate pacienti includ: dializa inadecvate, hemoliza cronica, deficit de vitamina B12 sau de acid folic, L-carnitină, disfuncții tiroidiene (cum ar fi hipertiroidism și hipotiroidism), cancer, boli de sânge și intoxicație aluminiu. Rezistența la ESP se poate dezvolta în timpul utilizării preparatelor medicamentoase - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), blocante ale receptorilor de angiotensină (ARBs) și al receptorilor H2, teofilina, vitamina A, mielosupressantov, alopurinol.
Motivul cel mai frecvent și studiat pentru un răspuns inadecvat la ESP este funcțional (concentrația de feritină> 100 μg / L, saturația transferinei <20%, количество гипохромных эритроцитов> 6%) sau absolut (nivel de feritină serică <100 мкг/л) дефицит железа (Fe). Функциональный дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и эритробласты. Лечение большими дозами ЭСП может приводить к снижению насыщения трансферрина даже при достаточных запасах Fe, что расценивается как функциональный дефицит Fe.
La pacienții cu anemie refractară trebuie monitorizați indicatorii balanței Fe și determina cauza deficitului (adică, ascunse sângerări gastro-intestinale, pierderea de sânge în dializor, pierderea de rutină a volumelor mici (5-10 ml) de sânge la pacienții cu un cateter și gard pentru cercetare , pierderi ocazionale de fistule arteriovenoase etc.). Terapia adecvată cu preparate intravenoase de fier (pentru a menține depozitul de Fe - componenta principală a formării hemiei) este o strategie importantă. Indicele creșterea activității eritropoietice este influențată de creșterea VSH absorbție eritrocitari transferină, care depinde biodisponibilitatea Fe și se corelează cu o creștere a receptorilor de transferină solubili circulant.
În ultimii ani, rolul hepcidinei ca regulator cheie al homeostaziei Fe a fost discutat pe larg. Hepsidina, o polipeptidă mică bogată în cisteină, este sintetizată în principal de hepatocite și excretată prin rinichi. Hepsidina se leagă la ferroportina proteică transmembranară, singurul exportator celular cunoscut de Fe, suprimă randamentul Fe din celule. Sinteza crescuta hepcidin cu o sarcină de Fe conduce la inhibarea absorbției sale în intestinul subțire, eliberați din hepatocite și sistemul reticuloendotelial. Infecție și inflamație nizkograduirovannoe crește sinteza de limitare a hepcidin parte eritropoiezei Fe (Fe, indiferent de starea corpului sau activității eritropoietice) și oferind astfel o legătură directă între inflamație și metabolismul Fe anemie [9-12]. Într-un studiu recent [13], sa arătat că prohepcidina și receptorii solubili ai transferinei serice, împreună cu CPB, sunt markeri ai rezistenței la anemie la terapia ESP.
La unii pacienți tratați prin hemodializă (HD), chiar și după o destinație suficient preparate din Fe depozitate EPO anemie rezistente, care este motivul pentru excluderea altor factori de rezistență: procese infecțioase inflamatorii (de exemplu, complicațiile infecțioase ale accesului vascular, inflamatie chirurgicale, etc. .) și reacțiile inflamatorii sistemice, care sunt principalele manifestări ale răspunsului de fază acută, hypercytokinemia, apariția în circulația sistemică produsele de activare a leucocitelor și sisteme complementare.
Asocierea ferma intre un nivel ridicat de markeri inflamatorii (feritina, IL-1, IL-6, factorul de necroză tumorală, interferon gamma, CRP) și LSI a fost confirmat într-un grup mare de pacienti cu HD-EPO anemie refractară. Se constată că inflamația indusă de citokine direct inhiba acțiunea EPO exogenă și endogenă privind precursorii eritroizi și parțial blochează mobilizarea și transportul fierului. Un rol în acest proces poate fi interacțiunea dintre EPO și receptorul său, reducerea numărului de receptori EPO. In plus, citokine inhibă creșterea celulelor precursoare eritroide in vitro - un efect care este, probabil, realizată prin inducerea mediată de citokine a apoptozei, - și au un efect toxic direct asupra precursorilor eritroizi, care este generat, cel puțin parțial, un oxid de azot radicalii liberi.
identificat recent polimorfisme genetice care joacă un rol important în patogeneza anemiei „inflamatorii“. Într-un studiu clinic care implica 167 de pacienti tratati cu HD, sa constatat că, indiferent de alte tradiționale de factori de risc anemie, pacientii cu ACE DD genotip au avut valori semnificativ mai mici LSI comparativ cu pacienții cu ACE II genotip sau ID-ACE [14- 18].
Într-un studiu randomizat, Costa E. și colab. [14], sa constatat că pacienții tratați cu HD și nu răspund la terapia cu ESP, au avut niveluri mai mici de albumină serică, limfocite și celule CD4 +, comparativ cu pacienții cu un răspuns eritropoetică adecvat. Rezultatele au sugerat o relație între EPO-rezistență și amploarea reacției inflamatorii.
Suprimarea activității procesului inflamator (dacă este posibil) restabilește sensibilitatea la ESP. Înțelegerea interacțiunilor complexe dintre citokinele inflamatorii și sinteza EPO va ajuta la elaborarea de noi strategii pentru depășirea rezistenței la anemie, incluzând terapia anticotokină și antioxidantă.
Tratamentul ESP nu afectează nivelul de vitamine din plasma sanguină, dar la pacienții dializați în cazuri rare, pot dezvolta deficienta de vitamine solubile în apă legate de sânge, ca acid folic și vitamina B12. În literatura de specialitate sunt descrise cazuri de depășire a rezistenței la ESP prin numirea B12 și doze mari de acid folic.
Un alt factor potențial important dar provocat implicat în rezistența ESP este deficiența L-carnitinei, un ester palmitic. In experiment, carnitina crește eritroide unități formatoare de colonii din măduva osoasă de șoarece, sugerând rolul său în stimularea eritropoiezei [21]. Stresul oxidativ la pacienții cu stadiul terminal al CKD conduce la oxidarea peroxidului a lipidelor din membrana eritrocitară și la distrugerea acestora, crescând astfel anemia. Deficitul de L-carnitină destabilizează membrana eritrocitelor și reduce supraviețuirea acestora. Într-un studiu recent realizat de Reuter S. E. și colab. [22] a stabilit o corelație negativă semnificativă între nivelurile de L-carnitină și IRE, ceea ce a confirmat rolul său în dezvoltarea rezistenței.
Rezistența la ESP se poate datora unei scăderi în cap de pod de hematopoieza, deoarece celulele plasmatice de măduvă osoasă de substituție eritroide sau fibroză la pacienții cu ATG. hormon paratiroidian (PTH) potential afecteaza secretia de EPO fibroblasti peritubulare renale prin mecanisme indirecte care afectează sensibilitatea celulelor precursoare eritroide la EPO. Al-Hilali N. și colab. [23] sensibilitate estimată la ESP anemiei la 118 pacienți (DG - 70,3%, și dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) - 29,7%) cu ATG și a găsit o relație puternică între EPO hiporesponsivitate și niveluri ridicate de PTH. Rezultatele unui studiu clinic prospectiv efectuat in randul pacientilor tratati cu GC, a confirmat legătura ATG cu anemie mai severa si rezistenta la ESP. Terapia Calcitriolul sau paratiroidectomiei posibil pentru a depăși rezistenta la ESP la unii pacienți anemie.
În ciuda utilizării metodelor moderne de purificare a apei utilizate pentru a pregăti o soluție de dializă, la pacienții pe termen lung pe HD există o acumulare lentă în corpul de aluminiu (Al). Împreună cu soluția de dializă, sursa intrării sale la pacienți este utilizarea de medicamente care conțin legături de fosfat care conțin legume de tip Al și antiacide.
Se crede că Al absorbția în tractul gastrointestinal crește deficitul Fe, Al și pătrunde în celulă prin interacțiunea transferină complex cu receptorul specific Al, Fe dislocă din citoplasmă la nucleu și mitocondrii. Străpungerea în precursori eritroizi, Al dă formarea gemsinteziruyuschih hem care inhibă activitatea enzimelor. Interferând cu sinteza hemului si metabolismul afecteaza Fe, Al exacerbează anemia și contribuie la rezistența la ESP.
La unii pacienți, rezistența EPO se poate dezvolta cu neoplasme maligne și boli hematologice. rezistență ESP observate de obicei în tulburări mieloproliferative, sindroame mielodisplazice, hemoglobinopatii, uneori, in mielom multiplu si leucemie limfocitara cronica.
Rezistența anemiei la ESP poate fi asociată cu deficiența energetică a proteinelor - un sindrom complex, în care există o asociere între malnutriție și răspunsul inflamator. Fenomenul unei scăderi semnificative a ratei de supraviețuire a pacienților HD cu greutate corporală scăzută în comparație cu pacienții cu indice de masă corporală crescută (IMC) a fost numit epidemiologie inversă [24].
Rezistența la ESP poate să apară ca urmare a consumului de droguri și de multe ori pe fondul medicamentelor antihipertensive prescrise pe scara larga care afectează sistemul renină-angiotensină (RAS). Printre medicamentele antihipertensive numai inhibitori ai ECA si ARBs induc anemia prin mai multe mecanisme, inclusiv inhibarea efectului asupra formării EPO (probabil prin vasodilatație și scăderea activității EPO hipoxice) și o creștere a concentrațiilor plasmatice de tetrapeptidă N-acetil-serylaspartyl-lizil-prolină (AcSDKP), produs de stromă celule ale măduvei osoase. AcSDKP inhibă proliferarea celulelor progenitoare hematopoietice, iar degradarea acesteia se realizează ACE. Se crede că inhibitorii ECA blochează componentele locale RAS in maduva osoasa, care sunt implicate în reglarea hematopoiezei. Receptorii Angiotensina (AT) 1 exprimat pe precursorii eritroizi; și AT II, legarea la acești receptori, reglează eritropoezei indiferent de circulant EPO și ACE fenotip. Ca răspuns la receptorii specifici, AT II activează JAK-2 kinazei - vector de stimulare hematopoietic, care este format după interacțiunea EPO cu receptorul său. ARB blochează acest mecanism de activare [27, 28].
Parțială aplazia celulelor roșii (APCR) - un sindrom caracterizat prin sever reticulocitopenie anemie normocitara si lipsa de eritroblaști din măduva osoasă. PRCA, înregistrată la tratamentul cu epoetină alfa și, în mod excepțional, beta este o cauză foarte rară a rezistenței EPO. Într-o astfel de situație, este necesar să se determine prezența anticorpilor la EPO și a opri tratamentul cu epoetină nu numai, ci și de alte ESPs.
Prezentăm propria noastră observație clinică a uneia dintre cauzele rare ale rezistenței anemiei la epoetinele cu durată scurtă de acțiune, care a fost depășită prin numirea darbepoetinei alfa.
Trimiteți-le prietenilor: