Chimioterapia este considerată metoda cea mai studiată și mai eficientă de tratare a cancerului. O gamă largă de medicamente care afectează diferitele mecanisme de creștere a tumorii vă permit să luptați și, cel mai important, să învingeți neoplasmele maligne. O atenție deosebită merită o terapie vizată (de la ținta engleză - țintă, țintă). Esența acestei metode de tratament este că medicamentele blochează creșterea celulelor canceroase prin interferența cu mecanismul de acțiune al moleculelor specifice (țintă) necesare pentru carcinogeneză și creșterea tumorii [1]. Inhibitorii droguri-tirozin kinazei au câștigat relativ recent o largă popularitate. Dar pentru astăzi este posibil să vorbim despre eficiența ridicată a acestui grup de medicamente.
Tirozin kinaza este o clasă specială de proteine kinaze, proteine de fosforilare a reziduurilor de tirozină. Există două tipuri de tirozină: intracelulare, care iau parte la procesele de transducție a semnalului în miez și membrana (receptor) care au domeniu de legare a ligandului și sunt implicate în semnalizarea transmembranară. Tirozin kinaza joacă un rol important în formarea și conducerea semnalelor de factori de creștere în celulă. Activarea acestor enzime conduce la proliferarea celulară, creșterea lor, induc efecte antiapoptotice, stimulează angiogeneza și metastazarea [5, p 251].
Cromozomul Philadelphia este un cromozom al 22-lea modificat patologic care a suferit translocație cu cromozomul 9. În mod normal, BCR- și ABL-tirozin kinazele sunt sintetizate independent. Dar atunci când genele BCR și ABL se îmbină, proteina de fuziune BCR-ABL, care are activitate tirozin kinazică, este exprimată [2, de la 16-17]. Având în vedere activitatea constantă a acestei proteine în absența factorilor de creștere, apare proliferarea necontrolată a celulelor. In plus fata de stimularea cresterii celulelor autonome, BCR-ABL suprima repararea ADN-ului, facand genomul instabil. Procesele descrise sunt baza pentru dezvoltarea creșterii tumorii [11, p. 858-860].
În legătură cu disponibilitatea diagnosticului acestei patologii, a fost dezvoltat un medicament care are un efect inhibitor asupra BCR-AIBLirozinkinazu.
Imatinib acționează selectiv asupra coloniilor celulare care conțin BCR-ABL, determinând apoptoză. Efectul său antitumoral se realizează datorită legării imatinibului în centrul activ al ABL, în domeniul care leagă molecula ATP. Aceasta realizează inhibarea activității kinazei. În același timp, are un efect minimal dăunător asupra celulelor normale. Preparatul Invitro reduce formarea coloniilor pozitive BCR-ABL cu 95%, ceea ce ne permite să vorbim despre importanța sa colosală în tratamentul pacienților. Imatinib este prescris pentru leucemia mieloidă cronică pozitivă (LMC) cu inactivitate a terapiei cu interferon-α.
Din păcate, în timp, în unele cazuri, pacienții dezvoltă rezistență la imatinib. Imunitatea la imatinib prin mutații de aminoacizi în șaptesprezece poziții diferite ale domeniului catalitic al BCR-ABL este mediată [2, p. 2].
În plus, imatinib inhibă, de asemenea, tirozin kinazele C-KIT și PDGFR. Se crede că dysregularea acestor kinaze joacă un rol în dezvoltarea unei tumori stromale gastrointestinale. Suprafața celulară exprimă C-KIT (CD117), mutațiile conducând la activarea dependentă de ligand a receptorului. Imatinibul, atunci când este legat de acești receptori, îi inhibă [10, p. 577-580].
De regulă, tratamentul cu imatinib este bine tolerat și are efecte secundare minime, comparativ cu chimioterapia citotoxică. Dintre efectele secundare majore, sunt recunoscute neutropenia, trombocitopenia, greața, erupția cutanată, edemul și nivelurile ridicate de transaminaze în ficat [7].
Inhibitori ai receptorilor tirozin kinazei ai factorului de creștere epidermal.
Factorul de creștere epidermică (EGF) este o proteină globulară formată din 53 de resturi de aminoacizi. Are o activitate mitogenă ridicată. Aloca receptorului factorului de creștere epidermal 4 transmembranar (EGFR), având activitate tirozin kinazei intracelulare: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4. Legarea unui ligand specific declanșează dimerizarea și autofosforilarea receptorilor pentru resturile de tirozină. În plus, cascada de reacții poate merge pe diferite căi: kinaza Ras / Raf-mutagen-activată, PI3K / Akt, proteine STAT. În cele din urmă, întregul mecanism este redus la o scădere a apoptozei, proliferării celulare, angiogenezei, invaziei și metastazelor [5, p. 583-584].
Un număr de mutații conduc la activarea și exprimarea excesivă a receptorilor pe suprafața celulară. De exemplu, o cantitate patologică mare de EGFR poate fi detectată cu cancer pulmonar fără celule mici, deoarece acest fenomen poate fi observat în tumorile mamare, testicule și rinichi.
Activitatea EGFR poate fi redusă prin legarea domeniului de legare a ligandului extracelular la anticorpii monoclonali anti-EGFR care concurează cu factorii de creștere [6, c12]. O altă opțiune este utilizarea de molecule mici care au o afinitate pentru tirozin kinaza. Prin legarea la această enzimă, ei o inhibă.
Gefitinibul este un inhibitor selectiv al receptorului ErbB1. Mecanismul acțiunii sale se bazează pe prevenirea autofosforilării receptorului și, prin urmare, a suprimării activității acestuia. Dar un mecanism de acțiune mai specific nu este complet clar. Se crede că activitatea crescută a unui inhibitor al kinazei ciclin-dependente (p27), prin inactivarea EGFR-kinazei, ceea ce conduce la inhibarea kinazelor dependente de ciclină și de a reține celulele la diviziunea mitotică G1periode [8, c. 496- 498].
Efectele secundare din utilizarea acestui medicament, din păcate, sunt foarte diverse. După cursul tratamentului, pacientul poate dezvolta diaree, erupție cutanată, acnee, greață, vărsături. În cazuri deosebit de severe, este descrisă posibilitatea de a dezvolta alveolită și pneumonie interstițială [7].
Există, de asemenea, un număr de medicamente care au un efect supresor asupra EGFR. Astfel de medicamente precum Erlotinib și Lapatinib au un mecanism de acțiune similar, dar sunt diferite la punctul de aplicare. Erlotinibul inhibă receptorii ErbB1, în timp ce Lapatinib se leagă atât la receptorii ErbB1, cât și la receptorii ErbB2. Aceeași atenție ar trebui acordată medicamentului Kanertinib. Nu posedă selectivitate pentru receptori și este capabil să se lege la toate cele patru tipuri de EGFR.
Inhibitori ai receptorilor tirozin kinazei ai factorului de creștere derivat din plachete.
Factorul de creștere derivat de la trombocite (PDGF) este o polipeptidă conținută în plasma sanguină. Se compune din două lanțuri: A și B, care sunt unite unul cu altul în izoformele AA-, BB-, AB. Funcțiile PDGF sunt reduse la stimularea creșterii celulare, proliferarea și diferențierea lor. Ca factorul de creștere endotelial, PDGF are receptorii săi care au activitate tirozin kinazică (PDGFR). Se disting două tipuri de PDGFR-α și β. Activarea acestor rețete în absența unui ligand poate duce la generarea unui semnal mitotic în celulă. Ambele tipuri de receptori pot fi exprimate în exces pe celulele tumorale.
Leflunomida este un inhibitor de masă moleculară scăzută a autofosforilării mediată de PDGFR. Astfel, blochează transmiterea semnalului prin acești receptori. De asemenea, se remarcă faptul că acest medicament interferează cu sinteza pirimidinei de novo. Prin urmare, nu există un consens privind modul în care acționează leflunomida: inhibă transmiterea mediată de PDGFR, blochează sinteza pirimidinei sau acționează în combinație [12, p. 800 - 805].
Leflunomida este un medicament imunomodulator care este prescris pacienților cu poliartrită reumatoidă. Luarea medicamentului ajută la reducerea severității simptomelor bolii și încetinește deteriorarea structurală a țesuturilor. De asemenea, a evidențiat efectul său imunosupresor în transplantul de organe. Și, bineînțeles, leflunomida are activitate antitumorală cu un spectru larg de acțiune.
În ceea ce privește efectele secundare ale tratamentului cu leflunomidă, în unele cazuri pot fi observate astenia, greața, lipsa apetitului și anemia [7].
Inhibitori ai receptorilor tirozin kinazei ai factorului de creștere endotelial vascular
Familia factorilor de creștere endotelială vasculară (VEGF) este considerată a fi principala în procesele de angiogeneză. În structura sa, această familie de factori de creștere este glicoproteinele, stimulând formarea de noi vase și mărindu-le permeabilitatea. 6 secreta factori de creștere VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E și factorul de creștere placentar (PLGF) [4].
Angiogeneza este un proces complex care apare atât în condiții normale, cât și în condiții patologice. Ca răspuns la hipoxie, sub influența factorului-1 (HIF-1) indus de hipoxie, VEGF este secretat de aproape toate celulele tumorale și de substratul subiacent. Este foarte specific pentru endoteliul vascular.
Există 3 tipuri de vascular receptor al factorului de creștere endotelial (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2 și VEGFR-3. Legarea VEGF-A la VEGFR-1 stimulează migrarea celulelor endoteliale, cu VEGFR-2- proliferarea celulelor endoteliale și permeabilitatea sa cu VEGFR-3 mediază limfogenez. [9, p. 4 -11]
Sunitinibul este o mică proteină lipofilă. Acțiunea farmacologică se bazează pe inhibarea tirozin kinazei VEGFR-2, prin inhibarea autofosforilării. Cel de-al doilea tip de receptor este ales ca punct de aplicare, deoarece atunci când ligandul este combinat cu acești receptori, se observă cea mai mare activitate angiogenă. În plus față de efectul inhibitor asupra VEGFR-2, acest medicament are, de asemenea, o afinitate pentru receptorii PDGF, FLT-3 și c-KIT. Sunitinib prezintă activitate antiangiogenică și antitumorală [3, p. 109].
Efectele secundare datorate efectelor toxice ale sunitinibului sunt tipice pentru acest tip de medicamente, cum ar fi: greață, vărsături, dureri de cap, astenie și febră [7].
Astfel, spre deosebire de chimioterapia cancerului conventionale, inhibitori de tirozin kinaze mecanism de acțiune nu se bazează pe efectele citostaticelor și distrugerea celulelor tumorale și pentru a suprima activitatea lor și capacitatea de a se replica. Punctele de aplicare ale fiecărui preparat sunt practic unice, ceea ce face posibilă creșterea selectivității efectului asupra țesutului patologic și minimizarea proceselor care provoacă efecte secundare. În plus, o trăsătură importantă a terapiei vizate este absența unui efect inhibitor asupra sistemului imunitar, care, în practică, exclude dezvoltarea imunodeficiențelor secundare. Până în prezent, terapia vizată este o zonă promițătoare în tratamentul cancerului.
Votați pentru articol
Articole similare
-
Bolile tumorilor - etiologie, clasificare, clinică, tratament
-
Obiectivul ochiului - scopul, bolile și metodele de tratament
Trimiteți-le prietenilor: