Academician al RAMS, profesor V.T. Ivashkin, Yu.O. Shulpekova
MMA-le. IM Sechenov
În 1980, Ludwig și colab. Vom descrie modificări histologice în ficat similar cu imaginea hepatitei alcoolice la pacienții care nu utilizează alcool în cantități, provocând leziuni hepatice. A se referi la această condiție ca unitate independentă nosologică au fost oferite termenii „hepatită psevdoalkogolny“, „hepatita diabetică“, și altele. Cu toate acestea, cel mai folosit a fost expresia „steatohepatita nealcoolică“ (NASH). Incidența NASH la pacienții care au suferit o biopsie hepatică a fost realizată este de aproximativ 7-9% în țările vestice și 1,2% în Japonia. Hepatita hepatică apare de 10-15 ori mai des.
Factori etiologici și factori de risc
Există cazuri de NASH primar și secundar. Primarul NASH este cel mai adesea asociat cu tulburări endogene ale metabolismului lipidic și carbohidrat. NASH secundar este indus de influențe externe și se dezvoltă ca rezultat al unor tulburări metabolice, luând un număr de medicamente, sindrom de malabsorbție (Tabelul 1).
Au fost observate cazuri de dezvoltare NASH împotriva deficienței de a1-antitri- cină.
Aproximativ 42% din pacienți nu pot identifica factorii de risc pentru boală. Rolul predispoziției ereditare este investigat. Dintre pacienții cu NASH, heterozygotele pentru C282Y sunt mai frecvente.
Schimbări histologice la nivelul ficatului
Combinați semnele de degenerare grasă a hepatocitelor, steatonecroza și inflamația lobulară. In majoritatea cazurilor detectate steatoză globular în principal în zona 3 (centrolobular), caracterizată prin prezența picăturilor unice de lipide mari în nucleele citoplasma hepatocitelor cu un offset spre periferia celulei.
Atunci când steatoza melkokapelnom în hepatocite, multe picături mici de lipide sunt detectate, nucleul este situat în centrul celulei.
Steatoza de tip mixt trebuie clasificată ca picătură mică, deoarece aceasta din urmă este prognostic mai nefavorabilă.
Hepatocitele se găsesc, de asemenea, în starea de distrofie balonică. Cu o frecvență variabilă, se identifică corpurile hialine ale lui Mallory, ultrastructura lor fiind similară celei a hepatitei alcoolice. Necroza centrilobulară focală se dezvoltă adesea cu steatoză mică a picăturilor. Infiltratele inflamatorii conțin limfocite, celule mononucleare, predomină neutrofilele.
Fibroza se caracterizează prin proliferarea pericelulară și periveneulară precoce în zona 3. Prevalența modificărilor fibrotice expuse usor și moderat este fixată în 76-100% din cazuri; exprimată în 15-50% dintre pacienți. Ciroza este detectată la 7-16% dintre adulți și nu este caracteristică pentru copilărie.
Cu toată diversitatea factorilor etiologici identificați ai NASH, mecanismele sale patogenetice rămân slab înțelese. Este general acceptat faptul că steatoza ficatului este un pas care precede dezvoltarea steatohepatitei. Un număr de cercetători exprimă îndoiala că acumularea excesivă de lipide ca atare este cauza inflamației secundare. Argumentul este că hepatita nu este întotdeauna însoțită de steatoză hepatică severă. Există o ipoteză că modificările inflamatorii induse de stimuli necunoscuți determină disfuncția hepatocitelor cu dezvoltarea degenerării grase. În schimb, un număr de studii demonstrează o corelație între gradul de severitate a steatozelor și gradul de fibroză a ficatului.
Acumularea de grăsimi în țesutul hepatic (în hepatocite, precum și în celule stelate) poate fi o consecință a:
• creșterea aportului de acizi grași liberi (FFA) în ficat;
• scăderea vitezei de b-oxidare a FFA în mitocondriile hepatice;
• creșterea sintezei acizilor grași în mitocondriile hepatice;
• reducerea sintezei sau secreției lipoproteinelor cu densitate foarte scăzută (VLDL).
Mecanisme posibile pentru dezvoltarea steatoză a ficatului și a steatohepatitei pe fundalul unei alimentații parenterale totale prelungite:
• viteza excesiv de mare de perfuzie a soluțiilor de glucoză (dacă viteza maximă de utilizare a glucozei este depășită (4-5 g / kg), grăsimile sunt sintetizate);
• introducerea excesivă a emulsiilor lipidice (fagocitoza picăturilor lipidice în ficat);
• alimente dezechilibrate de aminoacizi, grăsimi și carbohidrați (duce la o creștere a sintezei intrahepatice a lipidelor);
• deficit de carnitină, colină, acizi grași esențiali, glutamină;
• expunerea la metaboliți toxici ai aminoacizilor și acizilor biliari;
• efectul negativ al dezechilibrului hormonilor gastrointestinali.
Se sugerează că, indiferent de factorii etiologici ai steatozelor, mecanismele universale stau la baza dezvoltării modificărilor necrotice inflamatorii în ficat. Fiind compuși cu un grad ridicat de reactivitate, FFA sunt un substrat pentru peroxidarea lipidelor (LPO). LPO este însoțită de umflarea mitocondriilor, fragilitatea lizozomilor, încălcarea integrității membranelor celulare. Produsele LPO stimulează formarea colagenului și, de asemenea, mediază formarea corpurilor Mallory (depozite ale monomerilor citokeratinici reticulați).
Mecanismul de dezvoltare a steatohepatitei ca complicații ale alimentației parenterale totale prelungite rămâne necunoscut. Este, probabil, de natură multifactorială.
Când factori sindrom de malabsorbtie semnificație patogenetic nutriționale (metionină a deficitelor, colina, necesar pentru sinteza lecitinei), și rapidă scădere în greutate (mobilizare crescută a acizilor grași liberi din depozitele adipoase).
Au fost studiate unele mecanisme ale dezvoltării NASH de droguri secundare. Exemplele includ următoarele.
În metabolismul acidului acetilsalicilic și valproatului de sodiu, participă coenzima A, un catalizator pentru b-oxidarea FFA. Atunci când se utilizează aceste medicamente, dezvoltarea unei "deficiențe redistributive" a coenzimei A.
Tetraciclina, pe lângă efectul supresiv asupra b-oxidării FFA, perturbă secreția de TG de către hepatocite.
Amiodarona nu numai că inhibă b-oxidarea în mitocondrii (conduce la acumularea de substraturi LPO), dar, de asemenea, perturbă procesul de transfer de electroni în lanțul respirator, contribuind la formarea de specii reactive de oxigen. Prin urmare, efectul hepatotoxic al amiodaronei nu este, de obicei, limitat la steatoză și se exprimă în dezvoltarea NASH. Se presupune, de asemenea, că amiodarona (metaboliții săi?) Și co-trimoxazolul suprimă catabolismul lizozomal al fosfolipidelor, ceea ce duce la dezvoltarea fosfolipidozei.
Estrogenii determină modificări ultrastructurale ale mitocondriilor cu supresia proceselor b-oxidare.
interferonul a blochează transcrierea ADN-ului mitocondrial.
predispoziție genetică la dezvoltarea NASH este de asemenea asociat cu acumularea de acizi grași liberi potențial toxice în citoplasmă. defecte congenitale în acizi grași b-oxidare se poate datora unei încălcări a hepatocitelor de captare carnitină, „bobină“ acizi grași de transfer în mitocondrii (flux care implică un număr de enzime și carnitină), disfuncția oricărei legături multienzimatic complex b-oxidare. Modificări în sistemul de structura ADN-ului mitocondrial este însoțită de inhibarea fosforilării oxidative și de restaurare necesare pentru b-oxidarea NADH și FADH2. În aceste cazuri, de regulă, se dezvoltă tulburări de organisme.
Tulburările congenitale ale sintezei ureei sunt însoțite de acumularea de amoniac în ficat, care împiedică b-oxidarea acizilor grași.
Există paralele patogenetice cu caracteristicile morfologice ale steatozei ficatului (Tabelul 2).
Majoritatea pacienților care suferă de NASH (65-80%) sunt femei, de obicei cu un exces de greutate, cu 10-40% mai mare decât idealul. Diabetul zaharat non-insulino-dependent se găsește la 25-75% dintre pacienți.
Vârsta medie a pacienților la momentul diagnosticării NASH este de 50 de ani.
Majoritatea pacienților (48-100%) nu prezintă simptome tipice ale afecțiunilor hepatice. În cea mai mică parte, cel mai adesea la copii, există disconfort nedeterminat în abdomen sau greutate, dureri dureroase în partea superioară dreaptă a abdomenului (uneori mai rău atunci când se mișcă), se exprimă sindromul astenic. La steatoza melkokapelnom este posibilă apariția unor episoade de hemoragii, precum și leșin, hipotensiune, șoc (probabil mediate de efectul factorului de necroză tumorală eliberat în timpul inflamației).
Pacienții cu nediagnosticate anterior NASH de multe ori merge la medic despre alte afecțiuni dureroase, cum ar fi boala coronariană de inima, hipertensiune arterială, hipotiroidism, colelitiaza, etc, și în sondaj au evidențiat anomalii în probe hepatice. Diagnosticul NASH primar necesită excluderea medicamentelor care au capacitatea de a induce NASH secundar.
La examinare, se constată că 75% dintre pacienții cu NASH au hepatomegalie, marginea ficatului este uniformă. Creșterea splinei are loc în aproximativ 25% din cazuri. Icter, ascita, semnele hepatice sunt rareori detectate. Indicele de masă corporală este singurul factor independent pentru evaluarea gradului de infiltrare a ficatului gras.
Cea mai frecventă creștere a activității AsAT serice în 2-3 ori și ALT în 2-10 ori comparativ cu norma. Evaluarea raportului ASAT / ALT nu ne permite să facem distincția între hepatita alcoolică și NASH. Raportul ASAT / ALAT, care depășește 3, se găsește la aproximativ 32% dintre pacienții cu NASH, mai mult de 1 - la 40% dintre pacienți.
Hiperbilirubinemia (în intervalul 25-35 mmol / l) apare în 12-17% din cazuri, cu atât mai des nivelul concentrației serice a bilirubinei este menținut în limite normale. Activitatea fosfatazei alcaline este crescută moderat la 40-60% dintre pacienți. Încălcarea funcției proteice-sintetice a ficatului nu are un caracter mic pentru NASH. Când steatoza melkokapelnom poate fi observată o scădere a indicelui de protrombină.
Modificări ale parametrilor imunologici, similare cu cele observate la pacienții cu hepatită autoimună, se găsesc destul de des în principal NASH: hipergammaglobulinemia - în 13-30% din cazuri, anticorpii la titru nuclear antigen de 1: 40-1: la 320 - 40% dintre pacienți. Anticorpii pentru mușchii netezi sunt absenți.
Hiperlipidemia (hipertrigliceridemia și hipercolesterolemia) este detectată la aproximativ 20% dintre pacienți. La pacienții cu greutate corporală excesivă (150-300% din ideale), metabolismul lipidic (in special - tip IV hiperlipidemie) găsit în mai mult de jumătate din cazuri, iar acest lucru combinat cu modificări fibrotice mai puțin severe în ficat.
Cursul de steatoză a ficatului cu fenomene de steatohepatită este de obicei relativ benign. Cu steatoza melkokapelnom, rata progresiei afectării hepatice este mai mare, prognoza este mai gravă.
Posibilitatea observării pe termen lung a pacienților cu o serie de studii morfologice asupra ficatului este limitată. Rezultatele mai multor studii de acest tip sunt foarte variabile. ameliorare spontană în histologiei hepatice după 3,5 ani de observație a fost observat la 3% dintre pacienți, progresia modificărilor inflamatorii și a fibrozei la 5-38%, decompensat funcției hepatice a apărut la 0-2% dintre pacienți. Progresia la stadiul cirozei hepatice a fost observată în 0-15% din cazuri (pentru comparație: la hepatita alcoolică - la 38-50% dintre pacienți pentru aceeași perioadă).
La pacienții cu NASH, o supraviețuire de 5 și 10 ani a fost de 67%, respectiv de 59% (38% și 15% pentru pacienții cu hepatită alcoolică).
Printre cei mai importanti factori pentru estimarea riscului de progresie a fibrozei hepatice cu rezultatul in ciroza sunt:
• raportul dintre activitatea ACAT / ALAT> 1.
Pacienții cu acești factori de risc sunt sfătuiți cel mai bine să efectueze o biopsie hepatică pentru a evalua activitatea acestui proces.
Creșterea saturației transferului cu fier se corelează pozitiv cu severitatea modificărilor fibrotice în ficat. La femei, gradul de fibroză hepatică împotriva NASH este de obicei mai pronunțat. Cu toate acestea, în ceea ce privește standardizarea vârstei, greutății corporale, prezenței diabetului și a raportului activității ASAT / ALAT, semnificația parametrilor de fier și sex la pacienți în evaluarea riscului de apariție a modificărilor cirotice nu a fost mare.
În cazul combinației de hepatită virală C cu steatoză hepatică la pacienții cu greutate corporală excesivă, rata de progresie a modificărilor fibrotice în ficat este crescută.
Markerii clinico-biochimici ai NASH nu sunt suficient de specifici. Programul de examinare a pacientului vizează excluderea altor boli hepatice:
- excluderea infecției virale (examinați HBs-AG, HCV-AB);
- să excludă boala lui Konovalov-Wilson (pentru a investiga nivelul de ceruloplasmin al sângelui);
- este oportun să se excludă insuficiența congenitală a a1-antitripsinei;
- Excluderea hemocromatozei idiopatice (genetice) (pentru a investiga schimbul de fier, pentru a evalua starea altor organe);
- exclude hepatită autoimună (evaluarea titrurilor de anticorpi antinucleari, anticorpi pentru a netezi musculare, este recomandabil să se studieze anticorpi mitocondriale și LKM-I).
Baza pentru diagnosticarea NASH este o examinare morfologică a ficatului. Cu toate acestea, fără a ține seama de istoric (excluzând utilizarea alcoolului de către pacient în doza hepatotoxică - mai mult de 20 ml etanol pe zi), este imposibil să se facă distincția între hepatita alcoolică și NASH în funcție de imaginea histologică.
O creștere stabilă de două ori a transaminazelor din sânge pe fundalul tratamentului cu amiodaronă necesită o biopsie hepatică cu puncție.
Dacă activitatea transaminazelor serice este crescută la un pacient care primește metotrexat, doza de medicament trebuie redusă, urmată de o întrerupere temporară dacă nivelul enzimelor nu este normalizat. Este necesar să se discute problema biopsiei hepatice înainte de reluarea tratamentului.
Nu s-au dezvoltat scheme de management stricte pentru pacienții cu NASH. Atunci când alegeți o abordare a tratamentului, se ține seama de prezența bolilor și condițiilor de fond, a factorilor de risc.
Pierderea progresivă și moderată în greutate este cea mai eficientă în cazul dezvoltării NASH pe fondul obezității și diabetului și este însoțită de o dinamică pozitivă a indicatorilor clinici și de laborator, o scădere a indicelui activității histologice. Pierderea bruscă în greutate poate duce la o agravare a evoluției bolii.
Metode chirurgicale și terapie conservatoare
După cum arată studii speciale, la pacienții cu greutate corporală de 175% din ideal înainte de a efectua gastroplastia pentru obezitate, NASH a fost detectat în 73% din cazuri, la un an după operație - în 40% din cazuri. Scăderea severității modificărilor inflamatorii din ficat.
Scăderea greutății corporale în decurs de un an după ce operațiile de acest tip sunt observate la 12-42% dintre pacienți. Impunerea anastomozei ileojuncționale, în ciuda scăderii observate a greutății corporale, conduce la progresia steatozei și a modificărilor fibrotice în ficat.
În condiții de progresie a insuficienței hepatice, poate fi necesară transplantul ortotopic al ficatului (OTP). Există posibile recurențe de steatohepatită în alogrefă (timpul de observare este de 3 săptămâni până la 24 luni), mai ales dacă există factori de risc pentru dezvoltarea steatozelor hepatice și a steatohepatitei. În general, TNA pare să fie o metodă eficientă pentru tratarea insuficienței hepatice în NASH, însă rezultatele sale pe termen lung trebuie clarificate.
Preparate care normalizează schimbul de lipide și au un efect citoprotector direct. Studiul efectului clofibratului în NASH, combinat cu hipertrigliceridemia, a stabilit o îmbunătățire semnificativă a profilului lipidic al sângelui. Cu toate acestea, nu a fost observat niciun efect asupra cursului steatohepatitei.
Eficacitatea terapeutică a preparatelor de acid ursodeoxicolic (UDCA) este investigată. Se presupune că aceasta din urmă are o acțiune citoprotectoare, stabilizatoare de membrană. In studiile pilot UDCA (la o doză de 13-15 mg / kg / zi) timp de 12 luni, însoțită de o îmbunătățire semnificativă în testele funcției hepatice, scăderea fenomenelor steatozei hepatice, fără o reducere semnificativă a greutății corporale.
Pe baza patogenezei NASH, este utilizarea de formulări topice cuprinzând fosfolipide „esențiale“ care sunt componente majore în structura membranelor celulare și organite hepatice au o acțiune de normalizare asupra metabolismului lipidelor, proteinelor și funcțiile de detoxifiere ale ficatului; restaurarea și conservarea structurii celulare a sistemelor de enzime dependente de ficat și fosfolipide. Essenciale H este cea mai bună combinație de fosfolipide esențiale pentru terapia cu NASH. Compoziția medicamentului este în concordanță cu cele mai recente tendințe din lumea produselor farmaceutice, constând în separarea maximă a medicamentelor existente. Lipsa de vitamine în Essential H oferă ocazia de a oferi efecte individuale farmaceutice.
Numirea metronidazolului în prezența anastomozei ileoeyunale cu sindrom de malabsorbție și creșterea excesivă a bacteriilor conduce la scăderea severității steatozei hepatice. Semnificația acestui medicament în NASH primar nu este stabilită.
Un studiu de grupuri mari de pacienți cu ciroză criptogenă, include o evaluare a comorbidități și a factorilor de risc, a permis să sugereze că, în multe cazuri (60-80%), ciroza hepatica „de etiologie necunoscută“ în curs de dezvoltare împotriva nerecunoscută NASH. Acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții vârstnici cu diabet zaharat tip II, femeile supraponderale. În același timp, este nerezonabil să respingem probabilitatea acestei boli la persoanele care nu au factori de risc evideni pentru dezvoltarea NASH.
Combinații de fosfolipide "esențiale"
Essentiale H (denumire comercială)
Anexele la articol
Articole similare
-
Steatoza ficatului și a steatohepatitei non-alcoolice moderne - portal medical «»
-
Metode psihologice de tratament al alcoolismului - enciclopedie medicală la domiciliu
Trimiteți-le prietenilor: