Această prelegere concentrează atenția ascultătorilor asupra conceptelor moderne ale etiologiei, patogenezei și terapiei bolii Crohn.
Datele prezentate demonstrează teoria imunoregulatorie a etiologiei bolii Crohn, deși problema originii secundare a tulburărilor imunologice nu a fost încă abordată pe deplin. Datele privind determinarea genetică a tulburărilor imune sunt convingătoare. Conceptul modern de etiologie nu respinge rolul de infecție (micobacterii, viruși), toxine, alimente, dar le tratează ca un mecanism de declanșare a inflamației acute.
Datele pentru studiul patogenezei bolii Crohn și alocarea rolului factorilor vasculare permit să regândească modificările morfologice în peretele intestinal în boala Crohn și abordare pentru rezolvarea problemelor de diagnostic în stadii incipiente, înainte de dezvoltarea inflamației transmural. În cele din urmă, secvența răspunsurilor imune face posibilă determinarea abordărilor pentru tratamentul patogenetic al bolii Crohn.
In 1932 Krohn, Oppenheimer și Ginsburg a descris boala caracterizata prin durere cronica, diareea, îngustarea intestinului subțire și a proceselor inflamatorii acute, trebuie remarcat faptul că, în 1913, unul dintre medicii Scottish raportate in British Medical Journal 9 ori un fel de enterita, descriind de fapt boala care este acum cunoscută sub numele de boala Crohn. Denumirea "ileită terminală", încă înrădăcinată, nu reflectă natura bolii, deoarece 60% dintre pacienți prezintă o leziune a grosului și a rectului. Procesul inflamator, limitat numai de intestinul subțire, se observă la 20-25% dintre pacienți, conform datelor noastre, ileita terminală este diagnosticată numai la 11% dintre pacienți. Extrem de rar este înfrângerea pielii, a duodenului, a esofagului și a stomacului. Dintre cei 700 de pacienți observați, boala Crohn, această localizare a leziunii a fost diagnosticată numai la 10 ani.
Studiile de cooperare efectuate în America de Nord și Europa indică aceeași frecvență a colitei ulceroase și a bolii Crohn, care este de 6-8 cazuri pe an la o populație de 10 000 pentru fiecare formă nosologică. Dimpotrivă, în Rusia boala Crohn rămâne o boală rară. Potrivit E.A. Belousova (MONIKI), care a studiat incidența colitei în regiunea Moscova, frecvența bolii Crohn a fost de 1,45 la 100 000 de locuitori. și raportul dintre boala Crohn / colita ulcerativă este 1: 7,5. Aceste cifre sunt apropiate de cele ale centrului nostru, care timp de 25 de ani a fost internat in spital de 3500 de pacienti cu colita ulcerativa si 700 de pacienti cu boala Crohn, de exemplu, raportul dintre boala Crohn / colita ulcerativă a fost de 1: .. 5.
Etiologia și patogeneza bolii Crohn.
Cauzele procesului inflamator cronic în intestin rămân subiectul cercetării. In boala origine 80s încearcă să se asocieze cu acțiunea unui agent infecțios sau factori precum natura particulară a alimentelor sau pentru copii hrănire, fumatul. similaritate clinică, o locație preferată, același tip de complicații forțate cercetatorii continua sa studieze infecția tuberculoza ca o cauza a bolii Crohn. Obiectul de atenție este paratuberculous mycobacterium Linda care provoacă caprele colita granulomatoasă Jones, similar cu leziunile granulomatoase ale intestinului la om.
Tabelul 1. Diferențe genetice
Formele ușoare și medii grele (indicele lui Best este 150-360) (35), 30 (25),
Administrarea pe cale orală a glucocorticoizilor sau 5-ASA (3-4 g)
Prednisolon 40-60 mg / zi, în următoarele săptămâni: 60,40
15, 10 mg, apoi 10 mg în fiecare zi (3 luni)
Dacă nu există nicio îmbunătățire
Azatioprină 2 mg / kg / zi sau 6-mercapturină 1,5 mg / kg / zi sau ciclosporină
Salofakl
(Azakol)
Klaversal
Forma grea (indicele lui Best este 350-450)
Glucocorticide intravenoase + metronidazol intravenos
Prednisolon 100 mg sau hidrocortizon 300 mg + nutriție parenterală completă. După îmbunătățire, prednisolonul este administrat conform schemei.
Dacă nu există nici o îmbunătățire,
operație
Desigur, studierea componentelor alimentelor ca o posibilă cauză a colitei este extrem de interesantă. Cu toate acestea, aceste activități nu ar trebui să se limiteze la studiul rolului de carbohidrati si fibre dietetice, este necesar să se studieze toate componentele dietei umane, inclusiv conservanți, condimente și așa mai departe. D. Poate că odată cu apariția diete elementare monocomponental va avea o șansă reală de a efectua o astfel de cercetare.
În ultimii ani, cele mai mari progrese au fost înregistrate în studiul teoriei imunogenetice a originii bolii Crohn și a colitei ulcerative. Cauzele virale sau bacteriene pot explica numai debutul acut al bolii, iar explicația cursului cronic al bolii trebuie căutată în tulburările imunologice.
În plus, eventualii factori etiologici, cum ar fi virusii, bacteriile, alimentele, toxinele etc., sunt considerați ca potențiali participanți la patogeneză. Ca declanșatori, aceștia sunt capabili să declanșeze debutul unei reacții în lanț (Schema 1).
Sa stabilit că există o predispoziție genetică la boala Crohn și la colita ulcerativă găsită la nivelul sistemului imunitar, mucoasa intestinală. Lipsa reglementării imune duce la răspunsuri necontrolate la diferiți agenți externi, care la rândul lor cauzează afectarea țesutului local și dezvoltarea inflamației locale. În viitor, sunt incluși factorii endogeni, în special sistemul neuroendocrin.
Schema 1. Schema propusă de patogeneză a VZTK.
Bolile autoimune care includ boala Crohn, sunt caracterizate prin tulburări în răspunsul imun ca nefinalizarea inflamatia acuta, prin care devine cronică.
Astăzi se știe că capacitatea sistemului imunitar de a regla inflamația este determinată genetic.
Recent, s-au găsit legături între sistemul de histocompatibilitate al HLA, colita ulcerativă și boala Crohn. Un studiu efectuat pe grupuri mari de pacienți bine aleși a arătat că locusul HLA DR2 a avut o asociere crescută cu colita ulcerativă și nu a fost asociat cu boala Crohn. În contrast, boala Crohn a fost caracterizată printr-o legătură cu haplotipul DR1 și DRw5. Diferențele genetice sunt, de asemenea, evidente în asocierea colitei ulceroase și a bolii Crohn cu ANCA (anticorpii citoplasmatici antineurofili). Un număr de observații au demonstrat că formele specifice de ANCA (p-AMCA) sunt asociate cu colită ulcerativă și nu sunt asociate cu boala Crohn. Spre deosebire de ANCA, clonele celulelor B (V 134 și V III a), care nu au fost găsite în colita ulcerativă, s-au găsit în mucoasa pacienților cu boală Crohn.
Schema 2. Modelul patogenetic al bolii Crohn.
Mai mult, aceste celule sunt detectate numai în faza activă a bolii Crohn. Astfel, colita ulcerativă și boala Crohn au diferențe genetice.
Studiile imunologice indică faptul că rolul principal în inițierea și amplificarea inflamației este activarea celulelor T.
Sa demonstrat că în boala Crohn numărul de limfocite T activate este crescut, în special cei care au un rol citotoxic și eliberează citokine (celule NK). În 1988, McDonald a descoperit că celulele T în momentul producției maxime sunt capabile să provoace atrofie vilă și hiperplazie a celulelor cripte, adică E. Schimbări care precedă formarea ulcerelor aftoase. Se poate presupune că deteriorarea celulelor epiteliale în profunzimea mucoasei este o schimbare foarte timpurie, caracteristică bolii Crohn, și precedă mult inflamația transmurală. O confirmare a rolului patogenetic al activării limfocitelor T este faptul că, dacă pacienții cu boala Crohn dezvoltă SIDA, atunci au o remisie a colitei granulomatoase.
Figura 1. Puncte potențiale de acțiune ale medicamentelor imunomodulatoare pentru colita nespecifică. Bernstein și Shanahan
Un important imunopatogenia link-ul este de a reduce producerea de interferon de limfocite, care sposbstvuet activarea insuficientă a macrofagelor pentru procesarea antigenului. Un alt mecanism posibil al venitului necontrolat antigen rezultat supresia antigen celular defect in celulele epiteliale intestinale normale activa antigenonespetsificheskie supresorilor-T. În boala Crohn, celulele epiteliale stimulează ajutorul T.
Creșterea reactivității locale poate duce la reacții sistemice la antigeni intestinali normali. Există exemple de reacții umorale la antibioticele bacteriene și alimentare la boala Crohn. Recent, sa demonstrat că pacienții cu boala Crohn există o reacție serologic specific pentru drojdie de bere, care poate fi asociat cu defetsitom supresorilor-T la acest antigen. Curios, macromoleculele sunt în lumenul intestinului, încetează să mai funcționeze atunci când este „oprit“ și recidiva bolii Crohn nu se dezvolta in intestin, pozitionat stomă format distală.
În cele din urmă, o mare parte a inflamatiei endoteliului vascular ia: modificări în permeabilitatea și difuzia proteinelor în leziunii, secreție de citokine endoteliale, completează depunerea în endoteliul vascular. Navele sunt implicate in mod intim in granuloamele. Ocluzia arterelor din partile minime de schimbare ale mucoasei indică faptul că endoteliul poate juca un rol principal în patogeneza precoce a bolii Crohn. Secvența legăturilor principale de patogeneză este prezentată în Schema 2.
Datele moderne arată că conceptul unei căi comune de patogeneză este naiv, deoarece o multitudine de interacțiuni încrucișate ale factorilor de deteriorare și de recuperare apar simultan. Majoritatea factorilor de distrugere (celule natural killer, limfokine, citotoxice Tlimfotsity, macrofage, neutrofile) mediază efectele prin mediatori solubili ai celulelor plasmatice ale mucoasei intestinale și conținutul intestinului. Acești factori includ anticorpi, peptide, se completează eykosanoidy kininele, citokine, antagoniști ai receptorilor endotoxina, oxidanți și antioxidanți, nutrienți aminyi alții. Mediatorii de cercetare necesare pentru o mai buna intelegere a patogenezei și crearea unei baze de date noi pentru terapia patogenetic.
Diagnosticul bolii Crohn se bazează pe un set de semne clinice caracteristice și rentgenoendoskopicheskih histologică. Din păcate, nu avem un marker specific al inflamației, și markeri genetici care nu au părăsit încă laboratoarele de cercetare și nu au trecut testele clinice. semne macroscopice ale bolii Crohn sunt focality si inflamatie discontinue, ulcere liniare, aftele, modificări ale caldarîm tip mucoase, ulcere discrete mucoasa de fond maloizmenennoy, fistule intestinale, intestin sriktury și complicațiile perianale ulcerului aftos microscopice, inflamație transmurală, ulcere, fisuri, epiteliodnye granuloame.
În același timp, rezultatele studiilor imunologice au făcut posibilă stabilirea unor semne histologice ale schimbărilor timpurii în dezvoltarea bolii Crohn.
1. Acumulări ale macrofagelor și limfocitelor (microgranulema), care se găsesc în zone cu mucozitate mică sau epiteliu necrotic. Poate că aceste schimbări sunt precursorii ulcerelor aftoase. Infiltrația neutrofilă nu este prezentă, apare numai în prezența ulcerației.
2. Este posibil să se observe ocluzia arteriolelor fibrinice în zonele minore aliate ale mucoasei, unde nu există leziuni ale epiteliului.
3. Adâncimea criptării este mărită, iar înălțimea vilei în jejunul intact este redusă, ceea ce indică indirect activarea limfocitelor T.
4. Există o creștere difuză a densității celulelor tgM de-a lungul tractului gastrointestinal și o scădere a celulelor producătoare de IgA. Cel mai important pentru diagnosticarea stadiilor incipiente ale bolii Crohn ar trebui să fie considerată reacția limfocitelor T activate și modificările vasculare.
Concepte moderne ale terapiei medicamentoase.
Problema efectuării terapiei patogenetice este că reacțiile imune nu au o expresie clinică, iar simptomele clinico-endoscopice sunt cauzate de inflamația desfășurată. Modificările histologice prezintă, de asemenea, markeri non-clinici ai bolii și țesuturi afectate de inflamație. Aceste procese sunt responsabile pentru manifestările clinice și majoritatea agenților terapeutici sunt direcționați spre eliminarea lor.
Obiective specifice pentru efectele terapeutice.
Dacă recunoaștem că boala lui Crohn este cauzată de factori conținuți în lumenul intestinului (antigeni?), Identificarea lor poate duce la o terapie specifică. În timp ce terapia antimicobacteriană, din păcate, nu reușește, deși există îndoieli în ceea ce privește selecția adecvată a medicamentelor, iar problema nu poate fi considerată închisă. Îndepărtarea drojdiei de bere din dietă a redus activitatea bolii, dar există dovezi că, dimpotrivă, adăugarea drojdiei la dietă a adus simptome de relief. Reducerea stimulentei nespecifice a fost realizata prin prescrierea dietei elementare in boala Crohn a intestinului subtire, cu toate acestea acest efect ar putea fi datorat eliminarii produselor grase si a altor molecule active.
Din antibiotice, numai metronidazolul a fost eficace în tratamentul bolii Crohn, fapt dovedit de studiile controlate.
Fără îndoială, cele mai mari speranțe sunt asociate cu desfășurarea terapiei imunomodulatoare, în special a medicamentelor care suprimă răspunsurile imunitare ale celulelor T (vezi figura).
Din păcate, rezultatele unei astfel de terapii în timp ce foarte reconfortant și este conectat, așa cum sa arătat deja, că manifestările clinice ale bolii Crohn reflectă adesea efectul unor factori secundari, cum ar fi imunosupresia de reacție mezenchimale nu poate afecta edem si fibroza a peretelui intestinului. Poate că reglarea celulelor T in captuseala are propriile sale caracteristici, și pot fi mai puțin sensibile la medicamente care acționează la nivel de sistem, sau livrarea acestora la colon devine insuficientă. Macrofagele pot fi ușor activate și nu face cu funcția de neutralizare a moleculelor patologice. După expunerea la interferon crește eficiența imunostimulyatsii.
Interacțiunea dintre leucocite și endoteliul vascular poate fi reglată de agenți antiinflamatori și imunosupresori. Terapia mai specifică poate fi îndreptată împotriva moleculelor care cauzează adeziunea neutrofilelor pentru a preveni migrarea acestora în spațiul extravascular. Heparina poate fi eficientă în reducerea aderenței neutrofilelor la endotel și a acțiunii sale anticoagulante pentru a preveni ocluzia vasculară.
În concluzie, aș dori să subliniez faptul că pentru a înțelege etiologia, patogeneza si tratamentul bolii Crohn trebuie sa se extinda noastre de cercetare pentru a include în sfera de aplicare a factorilor de atenție luminale, epiteliu, țesutului nervos și mezenchimul și nave.
Studiul tratamentului nu trebuie să se concentreze doar asupra mecanismelor efectoare imunologice și inflamatorii. O atenție sporită ar trebui acordată regimurilor de medicamente multicomponente, de exemplu, combinația de mesalazină și butirat, ciclosporină și corticosteroizi și altele asemenea.
Din această prelegere vei învăța:
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: