Metotrexat pentru chimioterapia cancerului
Metotrexatul este unul dintre mai mulți antagoniști ai acidului folic care sunt utilizați în clinică. Are un mecanism complex de acțiune, care include inhibarea enzimei dihidrofolat reductazei. Această enzimă este necesară pentru dihidrofolat recuperare (FH2) la tetrahidrofolat (FH4), care, la rândul său, este convertit în diferite coenzime, necesare pentru reacțiile de transfer de percolare atom de carbon, cum ar fi sinteza de timidilat, purine, metionină și glicină.
In celula la o moleculă de metotrexat și alte acid folic se alătură anagonistov reziduurilor polyglutamine, care crește eficiența legării acestora dihidrofolat reductaza. Evenimentul cheie care determină inhibarea diviziunii celulare este blocarea sintezei de timofid monofosfat. Acest bloc conduce la inhibarea sintezei ADN și ARN și, prin urmare, metotrexatul este un agent de fază S.
Blocarea activității dihidrofolat reductazei este eliminată atunci când există metaboliți intermediari alternativi. Acesta este N5-formil-FH4 cunoscut sub numele de leucovorin sau factor tsitrovorum. O denumire mai obișnuită pentru acest metabolit este acidul folinic. Se transformă în coenzime FH4, necesare pentru funcționarea sintetazei timidilatului.
Cel mai important mecanism. determinarea rezistenței la metotrexat, este formarea unor cantități crescute de dihidrofolat reductază. În celulele rezistente la metotrexat, poate exista o creștere a capacității de copiere a genei care codifică sinteza acestei enzime. Acest lucru poate fi observat pe preparatele de cromozomi sau pe fragmente mici ale acestora, numite microchromuri duble.
Prezența regiunilor dense, omogene colorate este vizibilă în preparatele cromozomiale. Aceste zone sunt stabile și pot fi responsabile pentru transferul de rezistență la metotrexat în generarea de celule. Alte mecanisme de stabilitate includ formarea enzimelor în celule cu afinitate redusă pentru metotrexat, precum și întreruperea transportului în celule.
Caracteristici ale excreției. distribuția și metabolizarea metotrexatului îl fac unul dintre cele mai periculoase medicamente utilizate în clinică. Dacă este prescris în doze mici, atunci este complet absorbit din intestin. Cu toate acestea, cu doze mari de metotrexat, medicamentul este absorbit doar parțial. După administrarea intravenoasă a preparatului, începe distribuția rapidă prin țesuturi (cu jumătate de perioadă de 45 de minute).
Această fază este înlocuită cu o fază lentă de excretie prin rinichi (cu un timp de înjumătățire de 2-3 ore), urmată de o fază foarte lentă în timpul căreia concentrația medicamentului rămâne scăzută. Este această fază lungă de eliminare a metotrexatului este responsabil pentru manifestarea toxicității medicamentului în raport cu măduva osoasă, intestin și mucoase. În cazul revărsat pleural sau metotrexat ascite se poate acumula în astfel de medii lichide și apoi luate încet din aceste „rezervoare“ (sau al treilea spațiu).
În acest caz, chiar și în cazul administrării unor doze mici de medicament. pot apărea efecte toxice neprevăzute. Aproximativ 50% din metotrexat, introdus în organism, se leagă de fracțiunea de albumină a proteinelor din sânge. Medicamentul poate fi înlocuit din acest complex prin acțiunea medicamentelor, cum ar fi salicilații, sulfonamidele, tetraciclina și fenitoina. Metotrexatul nu suferă metabolism semnificativ și este în cea mai mare parte excretat neschimbat în urină. Aceasta se întâmplă în principal în primele 8 ore datorită filtrării glomerulare și a secreției tubulare. Medicamentele care afectează secreția tubulară sau afectarea funcției renale pot duce la o întârziere semnificativă în excreția metotrexatului și, prin urmare, la creșterea efectului său toxic.
Atunci când se prescrie medicamentul în doze mari, concentrația acestuia în lichidul cefalorahidian poate ajunge la un nivel citotoxic, adică până la 10% din concentrația sa în plasmă. De asemenea, medicamentul poate fi administrat intratecal și se utilizează de obicei o doză de 10 mg / m2. Aceasta realizează o concentrație ridicată de medicamente în lichidul cefalorahidian, în special în coloana vertebrală.
Medicamentul prezintă un efect toxic în principal asupra sistemului de hematopoieză și asupra țesutului epitelial. După numirea dozelor mari, pancitopenia se dezvoltă rapid. După 4-6 zile, ulcerația cavității bucale, diaree (adesea cu sânge) și erupții cutanate eritematoase pe piele se observă. Printre alte efecte toxice includ alopecie, disfuncție renală (la doze mai mari), leziuni hepatice (conducând uneori la ciroza), pneumonie și osteoporoză (administrarea cronică a medicamentului).
Metotrexatul face parte din regimul de tratament acceptat pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută. Este, de asemenea, prescris pentru limfoame non-Hodgkin. cancerul de sân, osteosarcomul și coriocarcinomul. Pentru a depăși rezistența la medicament, este adesea utilizat într-o doză mare, urmată de o doză de acid folinic neutralizantă.
Dacă efectul medicamentului după 24 de ore este neutralizat, atunci doza acestuia poate fi crescută de 100 de ori. Odată cu numirea metotrexatului, este extrem de important să se asigure hidratarea corpului. Pentru a preveni depunerea medicamentului în tuburile renale, este necesar să se mențină alcalinitatea urinei, care este asigurată prin numirea bicarbonatului de sodiu sau a acetazolamidei. După 24 și 48 de ore după admitere, este necesară măsurarea nivelului medicamentului în plasma sanguină.
Cu un control adecvat, efectele toxice pot fi minime, dar cu această abordare, trebuie să țineți cont întotdeauna de pericolul potențial de utilizare a metotrexatului. Prețul acestor proceduri este ridicat, iar beneficiile lor sunt discutabile. Adevărat, s-au raportat o creștere a eficacității medicamentului în cazul osteosarcomului.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: