Memantină clorhidrat (Namenda, producător Forest / Merz) # 151; protejează neuronii împotriva daunelor cauzate de activitatea crescută a receptorilor N-metil-d-aspartat (NMDA), care este asociată cu o varietate de boli neurodegenerative. Acesta este primul medicament aprobat de FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer de la mediu la sever.
MEDICINĂ HIDROCHLODRIDĂ
Boala Alzheimer, care afecteaza aproximativ 15 milioane de oameni din intreaga lume, este o boala neurodegenerativa caracterizata prin pierderea progresivă a memoriei și a funcțiilor cognitive [1]. În prezent, nu există nici un medicament aprobat care ar afecta mecanismele care stau la baza dezvoltării bolii. Principalul mijloc de tratament al bolii Alzheimer astazi sunt inhibitori ai acetilcolinesterazei (AChE), care inhibă descompunerea acetilcolinei, prevenind astfel caracteristica a bolii perturbare neurotransmisia colinergică Alzheimer [1]. Astfel de medicamente sunt aprobate pentru tratamentul bolii Alzheimer ușoară până la moderată, dar nu sunt încă utilizate pentru tratamentul în stadiile ulterioare ale bolii.
Bazele dezvoltării
Receptor N-metil-d-aspartat (NMDA) reprezintă unul dintre cele trei tipuri de liganzi controlate canal de ioni pe neuroni care răspund la glutamat, principalul neurotransmițător excitator în sistemul nervos central al mamiferelor [2]. Legarea glutomatului și coagonistului de glicină este necesară pentru deschiderea canalelor prin care penetrează ionii de calciu. În plus față de situsul de legare a glicinei, canalul are și alte centre modulare (Fig.1a).
Figura 1. Gefitinib
a) o schemă simplificată pentru transmiterea semnalului prin receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) [3, 4]. Legarea ligandului determină dimerizarea receptorului. Aceasta duce la autofosforilarea receptorului, care este inhibată de gefitinib.
b) structura gefitinibului și acțiunea sa (in vitro) ca inhibitor al diferitelor tirozin kinaze [9]. MARK # 151; proteină kinază activată de mitogen; TGF # 151; factor de creștere transformator; TK # 151; tirozin kinază.
Receptorii NMDA joacă un rol fiziologic important în procesele de învățare și memorare. Activitatea excesivă a acestor receptori datorită eliberării crescut de glutamat, având ca rezultat acumularea de excesul de calciu, care cauzează moartea neuronilor (fenomen cunoscut sub numele de „excitotoxicitate“) [2]. Există o varietate de date, ceea ce confirmă faptul că excitotoxicitatea mediată de NMDA, joacă un rol important într-o serie de boli neurodegenerative, cum ar fi acute (accident vascular cerebral) și (boala Alzheimer) cronică. În acest sens, eforturile oamenilor de știință au vizat dezvoltarea antagoniștilor NMDA pentru tratamentul acestor boli [2, 3]. Studiile clinice ale primei generații de antagoniști ai NMDA au fost dezamăgitoare, în principal datorită efectelor secundare ale SNC (de exemplu, halucinații). Cu toate acestea, antagoniștii NMDA cu o mai bună tolerabilitate au fost dezvoltați mai târziu, în special, memantina.
Proprietățile preparatului
Memantina (Fig. 1b) a fost sintetizat pentru prima dată de către Eli Lilly la începutul anilor 60 ca un agent antidiabetic potențial, dar el a fost ineficient în scăderea nivelului de zahăr din sânge [4]. Ulterior sa descoperit că memantina este capabil să acționeze asupra sistemului nervos central, iar în 1986, în Germania, în studiile clinice ale medicamentului au fost organizate în tratamentul demenței, dar numai în 1989, sa constatat că mecanismul acțiunii terapeutice a memantina este tocmai antagonistul receptorului NMDA [3, 5]. În 1989, Merz a început distribuirea memantinei, aprobată în Germania, pentru tratamentul demenței.
Memantina este un antagonist necompetitiv al NMDA cu o afinitate scăzută pentru receptor, dar nu provoacă astfel de efecte secundare din SNC, ca și alți antagoniști ai NMDA [3]. Sa sugerat că acest lucru se datorează de înaltă tensiune dependența și cinetica rapidă prin deblocarea memantină care inhibă numai memantina patologice in loc activarea fiziologica a receptorilor NMDA [3].
Date clinice
Clorhidratul de memantină se utilizează la o doză inițială de 5 mg o dată pe zi pe cale orală, cu o doză săptămânală de 5 mg pe zi până la 20 mg pe zi (de 2 ori pe zi pentru 10 mg). Eficacitatea medicamentului în acest regim de dozare pentru boala Alzheimer moderată până la severă a fost evaluată în două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo [7]. Funcția cognitivă a fost evaluată utilizând un set special de teste (afectare severa a bateriei), care include teste pentru atenție, competențe lingvistice, orientare, memorie și m. P. Funcții de zi cu zi, de asemenea, evaluate prin teste specifice (ADCS-ADL).
Primul studiu a durat 28 de săptămâni; Au participat 252 de pacienți cu diagnostic prealabil # 151; Boala Alzheimer are severitate moderată până la severă. Pacienții tratați cu clorhidrat de memantină au prezentat îmbunătățiri semnificative atât în ceea ce privește funcțiile cognitive, cât și cele zilnice comparativ cu pacienții tratați cu placebo [6, 7].
Al doilea studiu a durat 24 de săptămâni; la care au participat 404 de pacienți cu diagnostic prealabil # 151; timp de cel puțin șase luni și care au primit o doză constantă de donepezil în ultimele trei luni; [7] (fabricat de Pfizer / Eisai Aricept) Alzheimer moderate și severe, care au fost tratate în prealabil cu un donepezil inhibitor de acetilcolinesterază. Pacienții tratați cu memantină și donepezil clorhidrat au prezentat o imbunatatire semnificativa atat functiei cognitive si de zi cu zi, comparativ cu pacienții tratați cu donepezil și placebo [7].
În ambele studii, pacienții au continuat să experimenteze degradarea, dar încetinirea acestui proces și chiar o anumită îmbunătățire la pacienții care au primit clorhidrat de memantină au fost mai pronunțate [7].
Clorhidratul de memantină este destinat tratamentului de demență moderată și severă prin tipul bolii Alzheimer [17].
Analiza pieței
Noile caracteristici
Recenta apariție a memantinei pe piețele americane și europene (cu excepția Germaniei, unde memantina este vândută din 1989) deschide noi opțiuni terapeutice pentru pacienții cu boală Alzheimer severă. Memantina poate fi utilizată în asociere cu inhibitori ai AChE sau, alternativ, pentru pacienții care prezintă intoleranță la aceste medicamente sau care nu răspund la acțiunea lor. Memantina a demonstrat eficacitate moderată în studiile clinice. Se pare că nu afectează principalele cauze ale bolii Alzheimer: plăcile amiloide și nodurile neurofibrilare. Cu toate acestea, o mare nevoie de un nou agent terapeutic și un profil favorabil al efectelor secundare facut aprobarea FDA a memantină ca primul medicament cu eficacitate dovedită în tratamentul simptomelor moderate până la severe ale bolii Alzheimer.
Perspectivele pieței
În termen de unul sau doi ani, memantina va ocupa o poziție unică pe piață pentru tratamentul moderata pana la severa a bolii Alzheimer. În plus, compania Forest a anunțat intenția de a depune o cerere de aprobare a memantina pentru a fi utilizate in boala Alzheimer usoara, imediat ce finalizate studiile clinice de faza III. În consecință, cota de memantină pe piață în această perioadă va crește rapid. În ciuda bogăției pieței pentru tratamentul formelor ușoare de boală Alzheimer, se estimează că vânzările de memantină vor fi destul de ridicate. Conform studiilor clinice, terapia combinată cu memantină și donepezil este mai eficace decât monoterapia cu donepezil [7]. Mulți experți prezic că, din cauza mai flexibil decât în Europa, politicile de compensare de asigurare din SUA, memantina vor fi utilizate nu numai ca monoterapie pentru moderata pana la severa a bolii Alzheimer, dar, de asemenea, ca un plus față de inhibitori ai acetilcolinesterazei. Experții europeni mai restrâns în previziunile lor privind utilizarea memantinei în terapie combinată din cauza costurilor moderate si eficacitate ridicata.
Memantine va trebui să reziste concurenței pe mai multe fronturi. Producătorii de inhibitori ai AChE intenționează să extindă domeniul de aplicare al acestor medicamente și la un grad grav de boală Alzheimer. Studiile clinice au avut loc de mult timp, astfel încât aceste modificări pot fi aprobate în decurs de un an. În plus, acum există fonduri capabile să influențeze mecanismul bolii, reducând numărul plăcilor de amiloid (Tabelul 1). Dacă aceste fonduri sunt eficiente, va fi o revoluție în tratamentul bolii Alzheimer. Odată cu apariția instrumentelor de diagnostic fiabile, accentul se va transforma în tratarea bolii în stadiile anterioare, când este mai ușor să opriți formarea plăcilor. Dacă medicamente care influențează mecanismul bolii Alzheimer se dezvoltă pe piață, inhibitorii de memantină și AChE vor reține un număr mic de pacienți cu stadii avansate ale bolii.
Tabel. Unele medicamente dezvoltate pentru tratamentul bolii Alzheimer
Figura 2. Piața medicamentelor pentru tratamentul bolii Alzheimer
Alte droguri # 151; medicamente pentru tratamentul complicațiilor bolii Alzheimer (de exemplu, antidepresive și antipsihotice). În afara SUA, memantina este distribuită companiei Lundbeck (sub marca Ebixa) și Merz (sub marca Axura). Datele sunt prezentate pentru cele șase piețe farmaceutice importante din lume (SUA, Franța, Italia, Spania, Marea Britanie și Japonia).
Forest Compania intenționează să extindă lista de indicații pentru utilizarea memantinei pentru a include, în special, durere. Medicamentul trece în faza II a studiilor clinice. Dacă memantină va avea loc pe piața anti-durere, volumul vânzărilor sale ar putea depăși 1 miliard de $. În același timp, având în vedere concurența tot mai mare pe piață pentru tratamentul bolii Alzheimer, pe piață un maxim de vânzări anuale de memantină vor fi mai modeste și pentru a ajunge la 400 de milioane, 150 de milioane de dolari.
aprepitant
Vărsături și greață # 151; una dintre cele mai neplăcute efecte secundare ale chimioterapiei pentru cancer, prin urmare, sunt necesare mijloace eficiente pentru a preveni aceste fenomene. În acest moment, eforturile de dezvoltatori s-au concentrat pe blocarea receptorilor neurotransmițători în centrul vomei al trunchiului cerebral [9, 10]. Medicamentele care blochează receptorul 5-HT, pentru a preveni în mod eficient vărsăturilor acute (în timpul zilei) a indus vysokoemetogennyh folosind astfel de mijloace ca, de exemplu, cisplatin, cu toate acestea, în prevenirea vomei întârziate induse prin aceleași mijloace, ele sunt mult mai puțin eficiente [9].
Neurokinin-1 (cunoscut și ca substanță P) este un neuropeptide cu un număr de funcții ale sistemului nervos (în particular, este implicat în reflexului emetic). De aceea, antagoniștii receptorilor neurokinin-1, cum ar fi aprepitantul, au mai multe aplicații potențiale [11, 12]. Aprepitantul afișată capacitatea de a preveni vomei acute și tardive induse de cisplatină în cazul experimentelor pe animale de laborator, urmate de studii clinice ale acestui medicament au fost aranjate în prevenirea grețurilor și vărsăturilor provocate de chimioterapie.
Procesele de implicat pacientii care au primit medicamente chimioterapie emetogene, inclusiv cisplatină [13, 14]. Aprepitant este administrat oral ca un supliment la antagoniști ai receptorilor normali, 5-HT3 și corticosteroizi. Efectul complet (fără vărsături) a fost observată într-un număr mult mai mare de pacienți tratați cu aprepitant decât cei care au primit doar mijloace standard [13, 14]. Aprepitant, în combinație cu alți agenți antiemetici pentru prevenirea grețurilor acute și tardive și vărsăturilor asociate cu initiala si cursuri repeta vysokoemetogennoy chimioterapie, inclusiv cisplatin în doze mari [14].
HIDROCHLORID DE PALLONOSETRON
Pentru chimioterapia cancerelor, în special cu utilizarea de medicamente, cum ar fi cisplatina, o incidență ridicată de greață și vărsături # 151; unul dintre cele mai neplăcute pentru efectele secundare ale pacienților. [9]. Greața și vărsăturile pot fi clasificate ca acute (în decurs de 24 de ore) sau întârziate (după 24 de ore).
Studiul rolului serotoninei (5-HT) în fiziopatologia vărsăturilor a condus la o antagonisti ai receptorilor 5-HT3 în anii '90 a fost un important pas înainte în prevenirea grețurilor acute și vărsăturilor asociate chimioterapiei. Aceste medicamente acționează prin blocarea procesului de legare, receptorii 5-HT, inițierea răspunsului emetic. Palonosetronul este un antagonist înalt selectiv și eficient al receptorilor 5-HT3, cu o perioadă de înjumătățire lungă de final.
Într-un studiu clinic a fost efectuat compararea palonosetron clorhidrat (soluție injectabilă intravenoasă) și alți receptori 5HT 3. Studiile au participat la pacienții care au primit mediu sau vysokoemetogennoy curs de chimioterapie [17, 18]. Potrivit studiului, palonosetronul este indicat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor asociate cu initiala si cursuri repeta de mediu și vysokoemetogennoy chimioterapie și pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor întârziate acute asociate cu initiala si cursuri repeta de chimioterapie moderată [17].
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: