Tabelul 1. Liganzii la receptorii factorului de creștere epidermal
Tabelul 2. Rezultatele unui studiu clinic privind eficacitatea trastuzumabului în monoregimă în cancerul de sân diseminat HER2-pozitiv
Fig. 1. Mecanismul de acțiune al trastuzumabului
Tabelul 3. Eficacitatea taxanilor și combinația lor cu trastuzumab în prima linie de tratament a cancerului de sân HER2 pozitiv
Tabelul 4. Trastuzumab: mecanisme de acțiune și rezistență [3]
Fig. 2. Studiu experimental privind fezabilitatea continuării administrării trastuzumab după progresia cancerului de sân HER2-pozitiv cu o combinație de trastuzumab
Tabelul 5. Combinații de medicamente eficiente pentru cancerul de sân HER2-pozitiv rezistent la trastuzumab (rezumat al studiilor randomizate)
Tabelul 6. Potențial de depășire a rezistenței la trastuzumab
Tabelul 7. Studiile clinice internaționale care au evaluat rolul trastuzumab în terapia adjuvantă a cancerului de sân operabil HER2-pozitiv. Design. Caracteristicile pacienților
Tabelul 8. Rolul trastuzumabului în terapia adjuvantă a cancerului de sân operabil HER2-pozitiv
Cancerul de sân (BC) în aproximativ 25% din cazuri caracterizate prin supraexpresia proteinei HER2 datorită ErbB2 amplificării genei. Din punct de vedere biologic, astfel tumoare agresiva caracterizata prin peste care manifestă clinic o frecvență mare a recidivelor dupa tratament, interval scurt fără boală și o scădere a speranței de viață. proteina HER2 aparține familiei de receptor al factorului de creștere epidermal (EGFR), care este format din patru transmembranar tirozin kinazei (TK) receptori: HER1 (EGFR / ErbB1), HER2 (ErbB2 / neu), HER3 (ErbB3) și HER4 (ErbB4).
În plus față de domeniul de proteine TK intracelular, toți receptorii sunt segmentul transmembranar și domeniul extracelular responsabil pentru legarea ligandului. In prezent, mai mult de 10 liganzi cunoscuți care se leagă la HER1, HER3 și HER4 (Tabel. 1). legarea la domeniul extracelular Ligand induce o modificare conformațională în dimerizarea de promovare a receptorului cu alți membri ai familiei EGFR (homo- sau hetero-), care rezultă în activarea domeniului TK și autofosforilarea. Ca rezultat al autofosforilare fiecare dimer poate rula o varietate de căi intracelulare de semnalizare care transmit semnalul de activare la nucleul celulei, cum ar fi PI3K / Akt și Ras / Raf / MEK si STATs, care joacă un rol important în tumorigeneza: creștere, proliferare, supraviețuire, motilitatea celulară și apoptoza.
Liganzii la HER2 nu au fost încă identificați. Se presupune că participă la procesul de dimerizare ca un co-receptor, formând heterodimeri cu alți reprezentanți ai familiei EGFR. În plus, HER2, având o activitate constitutivă, poate participa la homo- sau heterodimerizarea independentă de ligand. Se crede că HER2 este partenerul cel mai frecvent pentru dimerizarea cu toți ceilalți receptori, inclusiv HER3. Spre deosebire de alte EGFR-uri, receptorul HER3 nu are propria activitate de tirozin kinază și are nevoie de heterodimerizare pentru a genera semnalul.
În plus, acesta conține cel puțin 6 domenii pentru legarea la o subunitate de reglementare a PI3K: p85 este cel mai puternic dintre toate EGFR activator al PI3K-cale. HER3 joacă un rol important în realizarea activității biologice a HER2. Au apărut date experimentale că liniile celulare de cancer de sân care exprimă atât receptorii HER2, cât și receptorii HER3 au un grad mai mare de fosforilare Akt. Conform unor studii, supraexprimarea HER3 este asociată cu un prognostic slab și o scădere a supraviețuirii pacienților [1].
Principalul mecanism pentru supraexprimarea proteinei HER2 este amplificarea genei. Se știe că expresia HER2 promovează carcinogeneza. Astfel, în studiile experimentale, sa demonstrat că transfecția HER2 în celulele epiteliale mamare induce o transformare a tumorii. Cu toate acestea, pentru a stimula proliferarea celulară a cancerului de sân, receptorul HER2 necesită HER3, care subliniază importanța complexului heterodimeric HER2 / HER3 [2].
Cu dezvoltarea și progresia cancerului de sân este asociată, de asemenea, activarea receptorilor factorului de creștere similar cu insulina 1 (IGF-1R). IGF-1R, de asemenea, aparține numărului de receptori ai tirozin kinazei, legând la IGF-1 și IGF-2, reglează proliferarea și supraviețuirea celulelor. Există dovezi de interacțiune încrucișată între căile de semnal activate de familia EGFR și IGF-1R. Astfel, heterodimerizarea între IGF-1R și HER2 a fost identificată în celulele cancerului mamar rezistente la trastuzumab, care poate fi una din cauzele rezistenței [1].
Introducere în practica clinică trastuzumab (Herceptin) - un anticorp monoclonal umanizat la domeniul extracelular al proteinei HER2 - un efect dramatic asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de san HER2-pozitiv, îmbunătățind considerabil atât rezultatele pe termen lung și imediate.
Trastuzumab. Mecanismul efectului antitumoral
Trastuzumab are mecanism complex de efect antitumoral, care este cauzată de blocarea căi intracelulare de transducție de semnal care începe HER2 și stimularea unui răspuns imun antitumoral (Fig. 1) [3]. Ca urmare a studiilor clinice, s-au dovedit următoarele efecte ale trastuzumabului:
- promovează internalizarea și degradarea HER2;
- Acesta inhibă proliferarea și restabilește capacitatea celulelor tumorale la apoptoza datorită blocării PI3K / Akt de semnalizare, care are ca rezultat, de asemenea, în sinergie cu trastuzumab chimioterapie;
- inhibă angiogeneza reglementată de HER2;
- previne formarea HER2p95 - formă trankirovannoy HER2-activă a receptorului, care se caracterizează prin absența domeniului extracelular în prezența activității tirozin-kinazei, inhibând astfel creșterea tumorii;
- induce un răspuns imunitar antitumoral prin activarea unei citotoxicități celulare dependente de anticorpi. În structura trastuzumabului, care este o imunoglobulină din subclasa G1, este prezent domeniul Fc. Acesta este cel care este recunoscut de celulele efectoare ale sistemului imunitar care exprimă receptorul Fcγ. Datorită legării blocatorilor naturali de domeniul Fc al trastuzumabului, apare liza celulei tumorale.
Eficacitatea trastuzumabului în cancerul de sân diseminat HER2-pozitiv
Studiile clinice au aratat ca in metastatic monoterapia cancerului de san HER2-pozitiv cu trastuzumab este eficient în ambele prima și următoarele linii de tratament (tabelul. 2). Tabelul 3 prezintă rezultatele unui studiu randomizat, care a comparat eficacitatea taxani și combinarea lor cu trastuzumab într-o primă linie de tratament al cancerului de san HER2 pozitiv. Comparativ cu chimioterapia standard (CT) (tabelul 3). Monoterapia cu Trastuzumab (tabelul. 2) utilizarea combinației trastuzumab cu citostaticele îmbunătățește semnificativ eficiența tratamentului de prima linie al cancerului de san HER2-pozitiv.
Studiile clinice ulterioare au aratat ca trastuzumab este bine tolerat și este eficient în combinație cu vinorelbin, derivați de platină, capecitabină, gemcitabină, inhibitori ai aromatazei [9]. Adăugarea carboplatin [10] și capecitabina [11] la trastuzumab plus docetaxel a dus la nici tratamente mai eficiente, cu excepția creștere semnificativă a timpului median pana la progresia bolii de la 12,8 la 17,9 luni. atunci când se utilizează un regim cu trei componente cu capecitabină. Adăugarea la asocierea de paclitaxel cu carboplatină și Herceptin posibilă creșterea frecvenței atinge efectul obiectiv 36-52% (p = 0,04), timpul median pana la progresia bolii de la 7,1 la 10,7 luni. (p = 0,03) fără o creștere a duratei mediane a duratei de viață (32,2 și 35,7 luni p = 0,73) la pacienți [12].
În prezent, Herceptin este standardul terapiei adjuvante și terapiei de primă linie a cancerului de sân HER2-pozitiv. Trastuzumab este, de obicei, prescris înainte de progresia bolii, care apare inevitabil datorită dezvoltării rezistenței tumorale la medicamente. Mecanismele de dezvoltare a rezistenței sunt prezentate în Tabelul 4. Problema tacticii terapeutice ulterioare a cancerului de sân HER2-pozitiv este foarte relevantă, în special în tratamentul formelor metastatice.
Durata tratamentului cu trastuzumab la cancerul de sân avansat
Are sens să continuăm introducerea Herceptin după înregistrarea progresiei bolii? Această întrebare a fost studiat in experimente pe tumori transplantabile cancer de san HER2-pozitiv (fig. 2). După dezvoltarea rezistenței la tumorii Herceptin inhibarea maximă a creșterii tumorii cauzata de o combinatie de Herceptin cu paclitaxel, paclitaxel monoterapie a fost semnificativ mai puțin eficace [13]. Datele experimentale au fost confirmate într-un mic studiu clinic GBG-26 / BIG03-06, dedicat studiu comparativ al eficacității capecitabinei în monoterapie sau în asociere cu Herceptin in cancerul de san HER2 pozitiv metastatic, rezistenta Herceptin la terapia de prima linie in asociere cu chimioterapie [14].
În studiu au fost incluși 156 de pacienți, dintre care 78, după randomizare, au fost prescrise terapia cu Xeloda în modul standard (X), celelalte 78 Xeloda cu continuarea tratamentului cu Herceptin (X + H). Scopul principal al studiului a fost compararea timpului cu progresia bolii. Combinația dintre Xeloda și Herceptin comparativ cu monoterapia cu Xeloda a determinat o creștere a timpului median până la progresia bolii de la 5,6 la 8,2 luni. (HR = 0,69; 95% CI 0,48-0,97; două fețe log-rank p = 0,0338), frecvența crescută a atinge efectul obiectiv de la 27,0 până la 48,1% (OR = 2,50; p = 0,0115) și controlul creșterii tumorale, incluzând frecvența efectului obiectiv și stabilizarea bolii cu o durată mai mare de 24 săptămâni, de la 54,1 la 75,3% (p = 0,0068). Supraviețuirea mediană globală a pacienților pe fondul tratamentului cu capecitabină și Herceptin a fost de 25,5 luni. pe fundalul capecitabinei în monorezime - 20,4 luni. (p = 0,257).
Un alt studiu randomizat de faza III, studiu EGF 104-900, care a fost inclus la 296 pacienți cu cancer de san HER2 pozitiv rezistent la Herceptin, a fost dedicat pentru a studia eficacitatea „maxim» HER2-blocada [15, 16]. Selecția a fost efectuată de randomizare tratament, după care pacienții au primit fie un inhibitor al tirozin kinazei și un receptor lapatinib-HER2 HER1- într-o doză standard de 1500 mg / zi, sau lapatinib 1000 mg / zi, pe fondul continuă administrarea săptămânală de trastuzumab. Scopul principal al studiului a fost de a compara supraviețuirea pacienților fără progresia bolii. Potrivit rezultatelor studiului, combinația a două medicamente vizate este mult mai eficace decât monoterapia cu lapatinib. Valoarea mediană a supraviețuirii pacienților fără progresie a bolii, care au primit lapatinib pe fondul administrării continue a trastuzumab a fost de 12,0 săptămâni la pacienții tratați cu monoterapie cu lapatinib - 8,1 săptămâni (HR = 0,73; 95% CI 0,57-0,93; p = 0,008), efectul obiectiv - 10 și 7%, supravietuirea mediana globala - 52 și 39 de săptămâni, respectiv, deși diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Astfel, rezultatele ambelor studii clinice indică faptul că după debutul progresiei pe fundalul trastuzumabului în asociere cu chimioterapia, Herceptin ar trebui să rămână ca una dintre componentele terapiei medicamentoase ulterioare. În acest caz, în combinație cu Herceptin, poate fi utilizat un citostatic pe care pacientul nu a primit-o anterior sau unul dintre medicamentele vizate.
Până în prezent, pentru tratamentul cancerului de san HER2-pozitiv, care este rezistent la trastuzumab, combinația cea mai frecvent prescris de lapatinib cu Xeloda. Baza pentru această selecție au fost date randomizate EGF100151 studiu, al cărui principal obiectiv a fost acela de a compara timpul pana la progresia bolii in tratamentul capecitabină în monoterapie sau în asociere cu lapatinib [17]. Timpul mediu până la progresia bolii a fost fiabil (p
Conectați-vă la sistem
Trimiteți-le prietenilor: