Citotoxinele hipoxice în tratamentul tumorilor maligne
O abordare foarte originală pentru depășirea efectelor negative ale hipoxiei este "țintirea" specifică a celulelor hipoxice cu substanțe bioreductive sau cu terapia genică.
Citotoxine hipoxice. Studiind problema de hipoxie, care există de fapt, în țesutul tumoral, astfel încât un impact negativ asupra eficacității tratamentului și, practic, nu pot fi eliminate, se pune întrebarea: este posibilă utilizarea hipoxie în scopuri terapeutice și, astfel, negativ pentru terapia tumorilor într-o proprietate pozitivă. Această idee a fost exprimată acum mai bine de 25 de ani de către A.J. Lin și colab. sugerând că substanțele bazate pe structura chinonică a mitomicinei C pot fi mai active în tumorile hipoxice. Este cunoscut faptul că nevoile mitomicina C metabolice inel benzoquinonic regeneratoare pentru a forma agenți citotoxici alchilare bifuncționali este mai exprimată în țesuturi cu potențial redus de oxidare-reducere (potențial redox), m. E. In tumora. Propunerea a stimulat cercetarea privind dezvoltarea de medicamente anticanceroase care sunt activate în condiții de hipoxie intratumoral, și a permis formularea conceptului de distrugere selectivă a celulelor hipoxice in tumorile solide.
Agenții bioreductivi sunt substanțe care sunt restaurate de enzimele "biologice" la metaboliții activi și toxici. Natura chimică a acestor substanțe este astfel încât metabolismul lor este cel mai activ în absența oxigenului.
Există trei clase diferite de citotoxine specifice hipoxiei. care sunt utilizate în clinică sau sunt în stadiul studiilor preclinice: antibiotice chinone, nitroimidazoli și di-N-oxizi ai benzotriazinei. Dintre substanțele din clasa chinonei, există trei agenți de interes clinic: mitomicina C, porfiromicina și substanța E09. Mitomicina C, care poate fi considerată un prototip pentru medicamente bioreductive, a fost introdusă în practica clinică în 1958 și a demonstrat o eficacitate ridicată în combinație cu alte medicamente și iradiere în tratamentul pacienților cu un număr de tumori maligne. Cu toate acestea, toxicitatea selectivă a mitomicinei C față de celulele hipoxice este moderată. Mai promițătoare în acest sens este porfiromicina, care trece în studiile preclinice, în timp ce substanța E09 a fost ineficientă în cadrul clinicii.
O a doua clasă de agent bioreductive nitro-imidazoli, dintre care primul mizonidazol și metronidazol au fost studiate extensiv ca radiosensibilizatoare hipoxice, au fost utilizate în clinică și au devenit baza pentru crearea de noi medicamente de mecanism similar de acțiune.
A treia categorie de hipoxie selectivă tirapazamina cytotoxin se referă formulare care prezintă citotoxicitate selectivă ridicată pe celulele localizate în condiții hipoxice. S-a stabilit că tirapazamina mărește efectul iradierii și cisplatinei. Studiu randomizat de fază II și III, studiile clinice au demonstrat ca tirapazamina in asociere cu iradiere și / sau cisplatină îmbunătățește rezultatele tratamentului pacientilor cu cancerului capului si gatului, cancer pulmonar cu celule mici, respectiv. In prezent tirapazamina trece studiile clinice de faza a treia, în asociere cu cisplatină, fiind hipoxie medicament activabil, astfel specifică în primul rând, care este introdus în practica clinică.
Este important de remarcat faptul că distrugerea specifică a celulelor din tumorile hipoxice are o mai mare potențial terapeutic decât celulele oxigenate sau chimic sensibilizați la radiatii sau chimioterapie, din două motive: a) cytotoxins hipoxice ucid în mod specific acele celule care sunt rezistente la radiatii si chimioterapie; b) fluctuațiile aleatorii ale hipoxiei acute, apărute în tumori, creează o situație în care hipoxia poate fi un avantaj terapeutic. Studii de modelare au arătat că, dacă-Gi poksichesky cytotoxin combinate cu fiecare doză de radiație, moartea celulelor totale in tumorile hipoxice poate fi mai mare decât în cazul în care tumora a fost bine oxigenat. Studiile clinice randomizate au stabilit că adăugarea de mitomicină C (medicament bioreductiv) la iradiere a condus la o creștere semnificativă a eficacității tratamentului. În același timp, faptul că mitomicina C a fost administrată numai de 2 ori pe parcursul radioterapiei face puțin probabil ca efectul medicamentului să fie mediat de hipoxia fluctuantă. Cu toate acestea, rezultatele obținute indică faptul că utilizarea agenților activați cu hipoxie în combinație cu iradierea este promițătoare.
A.S. Lalani și colab. datele furnizate de activat hipoxie cytotoxins AQ4N, fiind un promedicament, care este redus în condiții hipoxice, pentru a forma o formă activă. Astfel, metabolitul bio-redus, AQ4, prezintă citotoxicitate la multe linii celulare ale tumorilor umane, incluzând carcinomul pancreatic. Introducere AQ4N ca monoagenta intarzie in mod semnificativ cresterea tumorii si progresia acesteia si imbunatatirea supravietuire, demonstrând o eficacitate comparabilă cu gemcitabină. O creștere a speranței de viață a fost însoțită de o scădere a incidenței metastazelor în ficat. Faptul că AQ4N rapid și selectiv se acumulează în tumoare și este convertit în AQ4 metabolit antineoplazic este o dovada de principiu perspectiva utilizării sale în terapia combinată pentru cancerul pancreatic.
În A.V. Patterson și colab. date privind studiul unui nou medicament activat de hipoxie - muștarul de 3,5-dinitrobenzamidazotit PR-104, care a fost recent testat în clinică. Citotoxicitatea metabolitului activ PR-104A a crescut de la 10 la 100 de ori în condiții hipoxice in vitro. Restabilirea acestuia în condiții hipoxice la hidroxilamină PR-104H a condus la o reticulare selectivă a ADN-ului. Ca rezultat al reacției PR-104H cu ioni de clor, s-au format metaboliți citotoxici lipofili, capabili să prezinte un efect "trecător". Combinația de PR-104 cu gemcitabină sau docetaxel în experimente cu tumori ale pancreasului și, respectiv, glandei prostate au prezentat un efect aditiv pronunțat.
Articole similare
-
Punct de biopsie - tratamentul combinat al tumorilor maligne ale mediastinului -
-
Tumorile mediastinului - tratamentul cancerului în Israel, Centrul israelian de Cancer №1
Trimiteți-le prietenilor: