Oftalmologie-brinzolamidă - un nou inhibitor al anhidrazei carbonice - enciclopedie medicală

AA Khlobystov, prof. EA Egorov, Т.V. Stavitskaya

Universitatea de Stat din Rusia


Brinzolamida - inhibitor de carboanhidrază nou

Brinzolamida este cel mai nou inhibitor al carboanhidrazei umane pentru uz topic. Substanța este transferată cu ușurință în țesutul țintă, extrem de selectivă și are activitate inhibitoare puternică la izoenzima CA II.







După o instilare unică, efectul maxim a fost înregistrat în 4 ore. IOP este redus cu 18,5% față de nivelul de bază. În cazul terapiei pe termen lung cu brinzolamid, nivelul IOP a scăzut cu 26,6% în cazul instilării de două ori pe zi și cu 28,8% dacă medicamentul a fost administrat de trei ori pe zi.

Utilizarea brinzolamidei este eficientă ca terapie suplimentară, combinarea cu timolol dă un efect aditiv semnificativ. Brinzolamida este mai bine tolerată decât dorzolamida din cauza compoziției optime a suspensiei și a pH-ului fiziologic.

Brinzolamida nu are efect sistemic asupra organismului uman.

Glaucomul cu unghi deschis (POAG) este una dintre cele mai frecvente cauze ale orbirii ireversibile. Trebuie remarcat faptul că frecvența de orbire a glaucomului din lume în ultimii 30 de ani nu sa schimbat practic și reprezintă 14-15% din numărul total al orbilor [1]. În țara noastră, în conformitate cu ES Liebman a fost o creștere bruscă a rolului cauzelor primare de glaucom printre invadilizatsii, a căror pondere în structura Nosologie a crescut în ultimul deceniu 12 - 20%, iar prevalența 0.1-0.8 la 10.000 populație adultă [4].

AP Nesterov, în cartea "Glaucom", notează că patogeneza glaucomului, indiferent de varietatea sa, include două mecanisme, separate în spațiu și parțial în timp. Unul dintre ele acționează în partea anterioară a ochiului și, în cele din urmă, duce la o creștere a presiunii intraoculare (IOP). Un alt mecanism, localizat în partea posterioară a globului ocular, provoacă atrofia nervului optic. Procesul glaucomat începe în partea anterioară a ochiului, modificările în nervul optic sunt o consecință a acțiunii creșterii IOP pe acesta.

Factorul patogenetic principal, care cauzează deteriorarea nervului optic și afectarea funcțiilor vizuale, este o creștere a numărului oftalmologului. PIO crescute provoacă deformarea mecanică a sclerei lamina cribrosa ciupit mănunchiuri sale de Paie fibrelor nervoase și perturbarea microcirculației în zonă. În acest sens, principalele metode de tratament ale POAG (medicamente, efecte laser și chirurgicale) sunt menite să reducă IOP la un nivel care să prevină atrofia ulterioară a fibrelor nervoase optice [1,2].

Terapia hipotensiune medicală este de cea mai mare importanță în tratamentul glaucomului. Gama de medicamente utilizate include o varietate de medicamente cu mecanisme diferite de acțiune antihipertensivă. În același timp, conform literaturii de specialitate, in 27-33% dintre pacienții cu glaucom și monoterapia antihipertensivă oculară și mijloace care au primit, a identificat necesitatea administrării de medicamente antihipertensive suplimentare pentru normalizarea IOP [2].

Mulți pacienți cu glaucom ca terapie adjuvantă sunt prescrise adesea inhibitori orali ai anhidrazei carbonice (ICA), care joacă un rol important în secreția umorului apos. Efectul medicamentos al ICA este legat de capacitatea selectivă de a inhiba activitatea anhidrazei carbonice, o enzimă implicată în procesul de hidratare și deshidratare a acidului carbonic.

La om această enzimă, care este reprezentat de două izoenzime DMI și Kaii, găsit în celulele roșii din sânge, celulele pancreasului, mucoasa gastrică, glandelor salivare parotide, rinichi, ochi corpul ciliar.

Carboangihidrazul catalizează conversia acidului carboxilic în acidul carbonic (CO2 + H20 = H2CO3). Acidul carbonic disociază ulterior (H + + HCO3-). Această reacție este cheia proceselor fiziologice secretoare în multe țesuturi, inclusiv în ochi.

Ca rezultat al inhibării activității anhidrazei carbonice în rinichi scade formarea de acid carbonic și reducerea reabsorbția bicarbonat și Na + epiteliului tubilor, și, prin urmare, crescând considerabil excreției de apă. În acest caz, se observă o creștere a pH-ului urinei și pierderea ionilor de potasiu.

În timpul formării de ioni bicarbonat de ochi umorii apoase sunt transportate în mod activ în camera din spate a celulei amelanotice citoplasmă pentru a compensa gradientul ionilor pozitivi, datorită transportului activ ionilor de Na +. Inhibitorii KA blochează formarea acidului carbonic, reducând astfel producția de HCO3 -. În absența unui număr suficient de ioni HCO3, crește un gradient ionic pozitiv, ceea ce determină o scădere a secreției umorului apos. Probabil, acesta este mecanismul prin care IKA reduce IOP.

Primul medicament din grupul de inhibitori ai KA - acetazolamide - a fost dezvoltat cu o jumătate de veac în urmă. În 1954, a fost folosit ca diuretic. În același an, a fost stabilită capacitatea acetazolamide de a reduce IOP la pacienții cu glaucom.

Cu toate acestea, utilizarea IKA orale, cum ar fi acetazolamidă și methazolamide, însoțite de fenomene secundare. Efectele secundare pot include simptome de stare generala de rau, parestezii, tulburări gastro-intestinale (greață, vărsături și alte simptome), scădere în greutate, depresie, anorexie, si pierderea libidoului. Există, de asemenea, informații despre apariția febrei, erupții cutanate (inclusiv eritem multiform și sindrom Stevens-Johnson), kristallourii, tulburări hematopoietice incluzând trombocitopenie, anemie hemolitică, leucopenie și agranulocitoză [3, 6, 11].

Apariția efectelor secundare sistemice limitează utilizarea inhibitorilor orali de anhidrază carbonică pentru tratamentul pe termen lung a glaucomului. Ele sunt utilizate în principal pentru tratamentul atacului glaucomului acut, ambutisare creșterea reactivă a PIO după o intervenție chirurgicală cu laser, sau pentru un timp scurt pentru a pregăti pacientul înainte de operație antiglaucomatoase.

Dezvoltarea inhibitorilor CA locali este un progres semnificativ în tratamentul medical al glaucomului.

În prezent, pentru pacienți sunt disponibili doi inhibitori ai anhidrazei carbonice umane. Aceste formulări au o biodisponibilitate bună, selectivitate ridicată și o activitate inhibitoare puternică împotriva SC izoenzima II. Cu efect hipotensive, acestea nu au manifestări sistemice adverse. Acestea includ un clorhidrat de 2% soluție de dorzolamidă (Trusopt) - inhibitor al anhidrazei carbonice În primul rând, destinat tratamentului topic al glaucomului, precum și noul medicament - 1% brinzolamidă (Azopt) Suspensie oftalmica [3,11].

Inhibitorii CA locali, în mod specific suprimând CA II al corpului ciliar, nu au alte efecte farmacologice semnificative. Acest lucru se datorează faptului că doza terapeutică și capacitatea scăzută de absorbție sistemică a acestor medicamente nu permit atingerea unui nivel de opresiune sistemică a CS. Un timp de înjumătățire scăzut al corpului ciliar asigură un efect hipotensiv prelungit.







Pentru a evalua riscul efectelor sistemice ale administrării prelungite de studiu IKA a fost efectuat, în care dorzolamidei administrată în voluntari sănătoși, la o doză de 4 mg / zi, ceea ce corespunde cu cantitatea de medicament activ care intră în sânge de la aplicarea locală de 2% Trusopta de 3 ori pe zi. Concentrarea dorzolamidă și a metaboliților săi în plasmă au fost sub nivelul minim disponibil pentru determinare. Activitatea totală eritrocitare anhidrazei carbonice a fost suprimată la 81-88%, cu toate acestea, acest efect a fost mai mică decât nivelul de inhibare (96%), care este necesară pentru punerea în aplicare a medicamentului asupra funcției renale și respirație. Rezultate similare au fost obținute într-un studiu clinic Trusopta care a fost folosit de trei ori pe zi la 333 de pacienți cu IOP crescute [10].

Conform literaturii de specialitate, cele mai frecvente efecte secundare ale inhibitorilor SC locale includ senzație de arsură, mâncărime și furnicături la nivelul ochiului, vedere încețoșată tranzitorie sau disconfort, imediat după administrarea medicamentului. Unii pacienți notează o schimbare a gustului (amar, acru sau altul) după administrarea medicamentului. Au existat cazuri de keratită superficială, blefarită, rinită.

Brinzolamida are o toleranță mai bună la ochi decât dorzolamida, care este asigurată de compoziția optimă a suspensiei și de pH-ul fiziologic. Gradul de toleranță oculară este un indicator important pentru pacienții care sunt forțați să utilizeze medicamente pentru o perioadă lungă de timp. Multe studii arată că diferite manifestări ale disconfortului ocular după utilizarea brinzolamidei apar de două ori mai puțin decât în ​​cazul utilizării dorzolamidei. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienți nu observă disconfort ochi atunci când se utilizează brinzolamida în comparație cu dorzolamida. [5,7,8].

Material și metode

În faza I a studiului am realizat o evaluare comparativă a efectului antihipertensiv și tolerabilitatea brinzolamida și dorzolamidă. Procedura de studii I, în etapa a inclus ochi biomicroscopie (evaluarea stării pielii și marginile pleoapelor, conjunctivei, corneei), studiul acuității vizuale, măsurarea presiunii intraoculare folosind Goldmann tonometru, pupilometrie, oftalmoscopie. Estimarea de stat efectuate înainte de tratament și la 1, 2, 4, 6, 24 de ore dupa instilarea medicamentului de testat. Eficacitatea a fost determinată de severitatea scăderii IOP de la nivelul inițial.

Medicamentul a fost tolerat în funcție de momentul apariției și severității reacțiilor adverse, asociată cu utilizarea medicamentului de studiu. La aprecierea tolerabilitate înregistrate senzații neplăcute în ochi (senzația de corp străin, senzație de arsură, etc.), reacții alergice, modificări ale țesuturilor oculare conform biomicroscopie.

Studiul a fost efectuat la 40 de pacienți (20 voluntari sănătoși și 20 de pacienți cu un POAG necompensat recent descoperit în stadiul inițial). IOP a fost măsurat după o singură instilare a medicamentelor de studiu.

La etapa a II-a fost efectuat pentru a studia eficacitatea și siguranța aplicării lung a unei suspensii oftalmice brinzolamidă 1% de două ori pe zi (timp de 3 luni), precum și aplicarea brinzolamidă de trei ori pe zi (timp de 1 lună).

In grupa 1 (brinzolamidă de două ori pe zi) au fost incluși 30 de pacienți (48 ochi) cu GPUD decompensat la inițiale (44 ochi), avansat (2 ochi) și stadiul de extremă avansat (2 ochi).

În grupul 2 (Brinzolamida de trei ori pe zi), 13 pacienți (20 de ochi) au fost incluși cu POAG necompensat în stadiul inițial.

Anterior, nici unul dintre pacienții cu terapie antihipertensivă indusă de medicamente a glaucomului nu a primit.

Toți pacienții înainte de prescrierea tratamentului și săptămânal timp de 3 luni (pentru lotul 2 în decurs de 1 lună) au realizat studii, care a inclus biomicroscopie, oftalmoscopie, tonometry Goldmann (la ora 8 dimineața), măsurarea tensiunii arteriale și a frecvenței ritmul cardiac.

Pacientii au fost atribuite la 1% suspensie oftalmică brinzolamidă care a fost aplicat de 2 ori pe zi (8 am și 20 pm, timp de 3 luni pentru primul grup) și de 3 ori pe zi (8, 14 și 20 de ore timp de 1 lună al doilea grup). Nu a fost efectuată nicio altă terapie antihipertensivă locală și generală.

În etapa a III-a, sa investigat posibilitatea aplicării combinate a suspensiei oftalmice 1% brinzolamidă și a soluției 0,5% de timolol maleat. Sub supravegherea noastră, au existat 20 de pacienți (34 de ochi) cu nou diagnosticat POAG în stadiul inițial (24 ochi), dezvoltat (8 ochi) și în stadiu vast (2 ochi). Toți pacienții selectați pentru studiu nu au avut compensație IOP după o aplicare de două săptămâni a unei soluții de 0,5% maleat de timolol de două ori pe zi.

Examinarea standard și măsurarea presiunii intraoculare a fost efectuată la ora Goldmann 8 dimineața înainte de studiu și la 1, 2, 3 și 4 săptămâni. Toți pacienții în plus față desemnate anterior soluție 0,5% de maleat de timolol (1 picătură de 2 ori pe zi) a fost repartizat brinzolamidă care a fost aplicat de 2 ori pe zi (8 am și 8 pm timp de 4 săptămâni).

Rezultate și discuții

In etapa I de studii, cu o singură aplicare a brinzolamidei la pacienții cu scădere glaucom IOP a fost mai pronunțată în comparație cu un grup de pacienți sănătoși, în plus, 2 voluntari sănătoși, a fost o creștere a presiunii intraoculare după 1, 2 și 6 ore după instilarea preparatului. Scăderea maximă a PIO a fost observată până la ora 4 în ambele grupuri. Nivelul Dinamica PIO a fost semnificativă statistic (P> 95%) - vezi Tabelul .. 1.

Dupa instilarea brinzolamidei remarcat vedere încețoșată timp de aproximativ 5 minute în 3 voluntari sănătoși și la 2 pacienți cu GPUD.

După o singură instilare a dorzolamide atât la cei sănătoși, cât și la pacienți, scăderea maximă a PIO a fost în interval de 2 ore de la studiu. În grupul POAG, scăderea IOP a fost mai pronunțată. Sa observat că efectul hipotensiv a persistat după 24 de ore. Dinamica nivelului a fost statistic semnificativă (p> 95%), vezi Tabelul. 1.

După instilarea dorzolamidei, 4 pacienți au fost arși timp de 5 minute.

Atunci când se compară efectul medicamentelor studiate asupra oftalmotonului la pacienții cu POAG, se poate observa că ambele medicamente au un efect hipotensiv pronunțat (Figura 1). O scădere mai mare a PIO în comparație cu brinzolamida după administrarea de dorzolamidă a fost statistic incorectă (p <95%).

Fig. 1. Efectul medicamentelor de studiu asupra oftalmotonului la pacienții cu POAG.

În cea de-a doua etapă, sa făcut un studiu privind eficacitatea și siguranța brenzolamidei în utilizarea pe termen lung. Pacienții din Grupul 1 (brinzolamidă de două ori pe zi) înainte de tratament la nivelul adevăratei PIO a fost de 26,0 ± 2,6 mm Hg. Art. După 4, 8, 12 săptămâni a existat o scădere a PIO cu 6,7 mm Hg. (25% din nivelul inițial al oftalmotonului), 6,7 mm Hg. (26%) și cu 7,2 mm Hg. (27%), respectiv.

În grupul 2 (Brinzolamida de 3 ori pe zi), PIO inițială a fost de 26,0 ± 2,6 mm Hg. Până la sfârșitul celei de-a 4-a săptămâni, presiunea a scăzut cu 27% față de nivelul inițial. Mai clar, dinamica săptămânală a IOP pe fundalul utilizării medicamentului testat în doze diferite poate fi văzută în Fig. 2. Modificarea IOP a fost statistic semnificativă (p> 95%).

Fig. 2. Dinamica IOP (în mm Hg) pe fundalul utilizării Brinzolamidei.

Din aceste cifre reiese clar că reducerea disponibilă în IOP după aplicarea de 1% brinzolamidei de 2 ori pe zi (în medie de 7 mm Hg) și de 3 ori pe zi (7,6 mm Hg) a fost echivalentă statistic.

In timpul fazei III a studiat posibilitatea utilizării combinate a unui brinzolamidei 1% și 0,5% timolol maleat. Înainte de tratament, nivelul de IOP real a fost de 27,6 ± 2,5 mm Hg. Art. După 2 săptămâni, 0,5% din maleat de timolol a prezentat o scădere de 5,4 mm Hg, care a fost de 18,6% din nivelul de bază. La 20 pacienți selectați, compensarea IOP a fost absentă în această etapă a studiului: IOP a fost de 22,1 ± 2,6 mm Hg.

Ca terapie suplimentară, a fost prescrisă brinzolamida. Cu utilizarea combinată a două medicamente, IOP a fost redusă la o medie de 17,7 ± 0,9 mm Hg. Mai clar, dinamica POI pe fundalul utilizării medicamentelor studiate poate fi urmărită cu ajutorul tabelului. 2 și Fig. 3. Modificarea PIO a fost statistic semnificativă (p> 95%).

Fig. 3. Dinamica IOP în aplicarea în comun a 1% brinzolamidă și 0,5% timolol maleat.

În toate etapele studiului, a existat o bună toleranță locală și sistemică a medicamentului. Printre efectele secundare de natură locală a fost o senzație de arsură, o senzație de corp străin în ochi și o scurtă încețoșare a vederii imediat după administrarea medicamentului. Aceste fenomene nu necesitau tratament și s-au oprit numai 5-10 minute după instilare. 1 pacient după o singură instilare de brinzolamidă observat model fibrinopurulent iridociclita plastic, care au necesitat întreruperea medicamentului și numirea unui standard de terapie antiinflamatorie timp de 4 zile.

Pe întreaga durată a tratamentului, niciunul dintre pacienți nu a prezentat o schimbare statistic semnificativă a frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale. Nu s-au înregistrat modificări clinice semnificative în starea generală sau parametrii activității respiratorii. În timpul studiului, nu au existat diferențe semnificative între acuitatea și câmpul vizual, starea segmentului anterior al ochiului, lățimea pupilului și imaginea fondului.

• Studiul a arătat că brinzolamida are un efect hipotensiv pronunțat.

• Utilizarea Brinzolamide de 2 ori pe zi vă permite să controlați nivelul oftalmotonului.

• Numirea Brinzolamide de 3 ori pe zi nu este însoțită de o creștere a efectului hipotensiv.

• Brinzolamida nu are efecte sistemice asupra organismului și este bine tolerată de către pacienți.

• În cazul utilizării combinate a brinzolamidei și timolol maleatului, se observă un efect aditiv.

6. Epstein, D.L. Grant, M.W. Efectele secundare ale inhibitorului anhidrazei carbonice. Arch. Ophthalmoli. 95: 1378-1382, 1977.







Articole similare

Pagina anterioară

Pagina următoare

Trimiteți-le prietenilor: