TRANSMISIE DE SEMNAL TRANSMEMBRAN
O proprietate importantă a membranelor este abilitatea de a percepe și transmite semnale din interiorul celulei din mediul extern. "Recunoașterea" moleculelor de semnalizare se realizează cu ajutorul proteinelor receptorilor, încorporate în membrana celulară a celulelor țintă sau situate într-o celulă. Celula țintă este determinată de capacitatea de a lega selectiv această moleculă de semnal de către receptor.
Dacă semnalul este perceput de receptorii de membrană, atunci schema de transfer de informații poate fi prezentată după cum urmează:
interacțiunea receptorului cu molecula de semnal (mediator primar);
activarea enzimei membranei responsabile de formarea unui mediator secundar;
formarea unui mediator secundar al cAMP, cGMP, IF3, DAG sau Ca2 +;
activarea de către mediatori a proteinelor specifice, în principal protein kinazele, care, la rândul lor, enzimele de fosforilare afectează activitatea proceselor intracelulare.
In ciuda varietate mare de molecule de semnalizare, receptori și procese pe care le reglementează, sunt puține mecanisme de transmitere a informațiilor transmembranar: folosind sistemul adenilat ciclazei, sistem inozitolfosfatnoy, receptori catalitice, receptor citoplasmatic sau nuclear.
Molecule de semnal - hormoni, mediatori, factori de creștere, NO
Moleculele de semnal pot fi substanțe nepolare și polar. Substanțele nepolar, de exemplu hormonii steroizi, penetrează celula, trecând prin bilatilia lipidică. Polar moleculele de semnalizare nu penetrează celula, ci sunt legate de receptorii specifici ai membranelor celulare. Această interacțiune determină un lanț de evenimente consecutive în membrana în sine și în interiorul celulei. Polar molecule de semnal includ hormoni de proteine (glucagon, insulină), neurotransmitatori (acetilcolină, glicină, acid y-aminobutiric), factori de creștere.
Localizarea distinge între receptorii membranari, citoplasmatici și nucleari. Conform unei alte clasificări, toți receptorii pot fi împărțite în bystrootvechayuschie (în câteva milisecunde) și medlennootvechayuschie, în câteva minute, sau chiar ore, ceea ce este tipic pentru semnal a hormonului de transmisie la receptorii intracelulari. Receptorii de primul tip - integrat proteine oligomerice conținând subunități, având un butuc pentru cuplarea unei molecule de semnal și canal ionic central.
Implicarea receptorilor în transmisia semnalului transmembranar.
Receptori: 1 - asociate cu canalele ionice, de exemplu receptorul GABA; 2 - cu activitate catalitică (receptor de insulină); 3 - transmiterea semnalului către fosfolipaza C, de exemplu a1-adrenoreceptor; 4 - cu activitate catalitică (guanilat ciclază, receptorul factorului natriuretic atrial PNP); 5 - transmiterea semnalului către adenilat ciclaza, de exemplu beta-adrenoreceptorii; 6-legarea hormonului în citozol sau nucleu, de exemplu, receptorul cortizol.
Receptoare de tipul al doilea. localizate în membranele și care nu au legătură cu canalele sunt împărțite în două grupe mari: receptori catalitici având activitate de tirozin kinază proprii sau guanilat ciclazei și receptori interactioneaza prin intermediul G-proteina enzimei de membrană. Legarea ligandului (de exemplu, hormonul) receptor pe partea exterioară a membranei celulare conducând la modificări în activitatea enzimei citoplasmatice, care, la rândul său, declanșează un răspuns celular, adică Informațiile sunt transferate prin membrană, nu încărcări sau molecule dizolvate.
În cazul receptorilor citoplazici, un hormon trece prin membrană și informațiile despre prezența hormonului în celulă sunt transmise la nucleu de către receptor.
Diferitele celule ale corpului, în funcție de funcțiile pe care le efectuează, au un anumit set de receptori. În membrana unei celule există mai mult de o duzină de tipuri diferite de receptori. Interacționând cu receptorul, mediatorii chimici extracelulari afectează metabolismul și starea funcțională (proliferarea, secreția etc.) a celulelor țintă.
Interacțiunea hormonilor cu receptorii cuplați cu proteină G duce la activarea sistemelor de reglare a adenilat ciclazei sau a fosfatului de inozitol.
Cu participarea sistemului de adenilat ciclază, se realizează efectele a sute de molecule de semnal diferite - hormoni și neurotransmițători.
Funcționarea sistemului de semnalizare transmembranar este asigurată de 5 proteine.
Proteine integrate ale membranei citoplasmatice: Receptorul RS al activatorului sistemului de adenilat ciclază și receptorul Ri al inhibitorului sistemului de adenilat ciclază
"Proteine ancorate": proteina care leagă Gs-GTP, constă din αs. β, subunitățile γ și proteina care leagă Gj-GTP, constă din αi. β, subunități γ și o proteină kinază A enzima citozolică (PCA).
Secvența evenimentelor care duc la activarea adenilat ciclazei:
Receptorul are două situsuri de legare: pentru hormonul de pe suprafața exterioară a membranei și pentru proteina G de pe suprafața interioară a membranei.
Interacțiunea activatorului sistemului de adenilat ciclază, de exemplu, hormonul cu receptorul (Rs), conduce la o schimbare în conformația receptorului
Afinitatea receptorului pentru proteina Gs este crescută. Se formează un complex hormon-receptor.
Atașarea complexului receptor-hormon la Gs-GDF reduce afinitatea a-subunității proteinei Gs la GDF și crește afinitatea pentru GTP. În centrul activ al subunității αs, GDF este înlocuit cu GTP;
Aceasta determină o schimbare în conformația subunității αs și o scădere a afinității pentru subunitățile βγ
Separat subunitatea αs-GTP se deplasează lateral în stratul lipidic al membranei în centrul de legare al enzimei adenilat ciclază
Interacțiunea subunității αs-GTP cu adenilat ciclază conduce la o schimbare în conformația enzimei, la activarea acesteia și la o creștere a vitezei de producere a cAMP de la ATP;
În celulă, concentrația de cAMP, un mediator secundar al hormonului, crește
Moleculele CAMP se pot lega reversibil la subunitățile de reglare ale protein kinazei A, care constă din 2 subunități de reglare și 2 catalizatoare
Adăugarea cAMP la subunitățile de reglare determină disocierea complexului, subunitățile catalitice sunt separate și devin active
Proteina kinaza activă A cu fosforilați ATP specifică
proteinele de serină și treonină, ca rezultat, conformația și activitatea
proteinele fosforilate, ceea ce duce la o schimbare a vitezei și a direcției
procese reglementate în celulă.
Mecanism de cascadă de amplificare și suprimare a semnalului. Transferul semnalului de la receptorul membranar prin proteina G la enzima de adenilat ciclază servește ca exemplu de sistem cascadă pentru amplificarea acestui semnal. O moleculă de activare a receptorului poate "încorpora" mai multe proteine G și apoi fiecare activează mai multe molecule de adenilat ciclază pentru a forma mii de molecule cAMP. În acest stadiu, semnalul este amplificat de 10 2 -10 3 ori. CAMP-ul rezultat "include" o altă enzimă - protein kinaza A, amplificând semnalul de o mie de ori mai mult. Fosforilarea enzimelor cu proteina kinaza A amplifică în continuare semnalul, rezultând un câștig total de 10 6 -10 7 ori. Astfel, prin mecanismul de amplificare în cascadă, o moleculă a regulatorului este capabilă să schimbe activitatea a milioane de alte molecule.
Sistemul fosfat inositol conține 3 proteine membranare:
Activator de receptor R - sistem inositol fosfat - proteină integrală
Fosfolipaza C - proteină de suprafață
Gplc - proteina care leagă GTP activează proteina ancorată cu fosfolipază C
Activitatea sistemului este asigurată de proteina calmodulină, proteina kinază enzima C, canalele reglate de Ca2 + ale membranei EPR, Ca2 + -ATPaza membranelor celulare și mitocondriale
Secvența evenimentelor care duc la activarea fosfolipazei C:
legarea unei molecule de semnal, de exemplu a unui hormon la receptor (R), determină o schimbare a conformației și o creștere a afinității pentru proteina Gp1c.
formarea complexului receptor-hormon GpIc-GdP conduce la o scădere a afinității protopomerului p1p al proteinei Gpc la GDF și la o creștere a afinității pentru GTP. În centrul activ al subunității αplus, GDF este înlocuit cu GTP.
aceasta determină o schimbare în conformația subunității apIc și este separată de βgh-
subunitatea a-GTP separată se deplasează lateral de-a lungul membranei în centrul legării enzimei fosfolipazei C.
reacționarea α- subunitate GTP fosfoliggazoy C conformație schimbare și activitatea enzimei crește viteza de hidroliză a fosfolipidic fosfatidilinozitol membranei celulare 4,5-bifosfat (FIF2).
în timpul hidrolizei se formează substanța hidrofilă inositol-1,4,5-trifosfat (IF3) și intră în citozol. Un alt produs al diacylglicerolului de reacție (DAG) rămâne în membrană și este implicat în activarea enzimei protein kinazei C (PCC).
Inositol-1,4,5-trifosfatul (IF3) este legat de centrele specifice ale canalului Ca2 + al membranei ER, aceasta conduce la o schimbare în conformația proteinei și deschiderea canalului Ca2 +. Ca 2+ trece prin gradientul de concentrație în citozol. În absența IF3 în citozol, canalul este închis.
Activarea protein kinazei C
O creștere a concentrației de Ca2 + în citozolul celular crește rata de interacțiune a Ca2 + cu proteina kinază C proteină enzimatică inactivă (PKC) și proteina calmodulină.
Legarea proteinkinazei C la ionii de calciu permite enzimei să intre într-o interacțiune mediată de calciu cu molecule de membrană fosfolipidică "acidă", fosfatidilserină (PS). Diacilglicerolul, care ocupă centre specifice în proteina kinaza C, își mărește în continuare afinitatea pentru ionii de calciu.
Pe partea interioară a membranei se formează un complex enzimatic - (PKC ▪ Ca 2+ ▪ DAG ▪ PS) - o proteină kinază activă C fosforilând enzime specifice de serină și treonină.
Participarea proteinei calmodulinice la transmisia semnalului inositolfosfat
Celulele multe tesuturi de proteine calmodulin este prezent, care funcționează ca un receptor de Ca2 + intracelular. are 4 centre de legare a Ca2 +. Prin creșterea concentrației de calciu calmodulin el se alătură, formând complexul (4SA -kalmodulin 2+) și acest complex interacționează cu diferite proteine și enzime, ceea ce duce la activarea lor prin creșterea ratei de fosforilare a serinei și treoninei.
Ca cele mai multe sisteme de semnalizare transmembranară inozitolfosfatnaya sistem are nu numai mecanism de amplificare, dar mecanismul de suprimare a semnalului. Prezent în citosol de inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG) în membrana poate avea ca rezultat o serie de reacții din nou transformate în fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat (FIF2). Enzimele care catalizează reducerea fosfolipidelor sunt activate de fosforilarea protein kinazei C.
Concentrația de Ca2 + în celulă este redusă la nivelul inițial prin acțiunea Ca 2+ -ATP-azei membranei citoplasmatice și ER, și, de asemenea, Na + / Ca 2+ -și membrane + / Ca 2+ -translokaz (antiport activ) celule si mitocondrial H .
Funcționarea translocării Ca2 + și Ca2 + -ATP-as poate fi activată:
complex (4Ca2 + -calmodulină);
proteina kinaza A (fosforilarea);
proteina kinaza C (fosforilarea). Scăderea concentrației de Ca2 + în celulă și diacilglicerolului într-o membrană determină o schimbare în conformația protein kinazei C, reducând afinitatea sa pentru fosfatidilserină, enzima disociază în citosol (forma inactivă). Enzimele proteinei kinazei C fosforilate și proteinele sub influența fosfoprotein fosfatazei intră într-o formă defosforilată.
Receptori cu activitate de guanilat ciclază
Guanilate ciclaza catalizează formarea cGMP de la GTP, unul dintre intermediarii importanți ai transmisiei semnalului intracelular.
Reglarea activității membranei (1) și citasol (2) guanilate ciclazei.
Guanilate ciclaza este localizată în celulă, atât în starea legată de membrană, cât și în starea citosolică. Raportul dintre aceste două forme de enzimă în diferite țesuturi este diferit. De exemplu, în celulele intestinului subțire, 90% din guilalat ciclaza se găsește în membrane, iar în plămâni și ficat - numai 20%. Ciclazile guanylate citozolice și legate de membrană diferă nu numai în localizare, ci și în ceea ce privește greutatea moleculară, activitatea și reglarea.
Forma citosolică a guanilat ciclazei constă din două subunități (α și β) și conține în componența sa un grup protetic - heme. În regiunea heme, se formează un activator al acestei forme de guanilat ciclază, oxid de azot (NO), care este format din arginină prin acțiunea enzimei de oxid de azotat de sinteză.
Membrana de guanilat ciclază este o glicoproteină transmembranară. Domeniul intracelular al guanilat ciclazei prezintă activitate catalitică, domeniul extracelular servește ca receptor. Joining receptor activator determină o modificare conformațională în domeniile membranare și citoplasmatice și, ca urmare, activarea guanilat ciclazei. În țesuturile umane sunt 3 tipuri de activare a guanilat ciclazei asociată membranei care implică controlori specifici - factor natriuretic atrial (PNF), peptidul natriuretic cerebral și guanylin peptida intestinală.
Celulele de țesuturi a relevat trei tipuri majore de proteine receptor intracelulare care interacționează cu cGMP: kinază dependentă de cGMP (proteină kinază G), canale de ioni cGMP reglementate și fosfodiesterazei cGMP-reglementate, cAMP-specific (catalizează conversia AMPc în AMP).
cGMP joacă un rol important în reglarea homeostaziei Ca2 + în diferite tipuri de celule. Concentrația crescută cGMP conduce la o scădere a concentrației de Ca 2+, ca urmare a activării Ca2 + -ATP-azei și datorită suprimării receptor-admitere a acestui ion în citoplasmă celulei. Aceste efecte sunt mediate de acțiunea protein kinazei G asupra proteinelor membranare implicate în metabolizarea Ca2 +.
Transmisia semnalului de către receptorii intracelulare
Transmiterea hormonilor steroidieni și a tiroxinei solubili în lipide este posibilă numai atunci când acești hormoni trec prin membrana plasmatică a celulelor țintă.
Transmiterea semnalului către receptorii intracelulare.
Receptorii hormonilor pot fi în citozol sau în nucleu. Receptorii receptorilor citosolici sunt asociați cu proteina chaperone, care împiedică activarea prematură a receptorului. Receptorii nucleari și citosolici ai hormonilor steroidieni și hormonilor tiroidieni conțin un domeniu de legare a ADN care furnizează în nucleu interacțiunea complexului receptor-hormon cu situsurile ADN de reglementare.
Secvența evenimentelor care conduc la exprimarea proteinelor specifice:
Hormonul trece prin stratul dublu de lipide al membranei celulare și interacționează cu receptorul.
complexul hormon-receptor trece în nucleu, interacționează cu secvența nucleotidică de reglare în amplificatorul ADN sau în amortizorul de zgomot.
Crește (atunci când interacționează cu amplificatorul) sau scade (în interacțiune cu amortizorul de zgomot) disponibilitatea promotorului pentru ARN polimerază.
în consecință, viteza de transcriere a genelor structurale crește sau scade.
mature ARNm-urile părăsesc nucleul
crește sau scade viteza de traducere.
cantitatea de proteine care pot afecta metabolismul și starea funcțională a modificărilor celulare.
Efectele hormonilor care transmit un semnal pe receptorii intracelulari nu pot fi observate imediat, deoarece trecerea proceselor de matrice (transcripție și translație) necesită timp.
Pentru cercetători cu numărul relativ de molecule de semnalizare, receptori ai cantității relative de transmembranar sistemelor de semnalizare, mediatori secundari rămâne un mister ca protein kinaza este selectată cale enzimatică corespunzătoare pentru fosforilare. Cercetătorii propun o "ipoteză țintă" pentru a explica acest fenomen. Sub această ipoteză, specificitatea proteinkinaze și fosfoproteinfosfataz obținute prin formarea compartimentelor pe membrana, care includ nu numai proteinkinază și fosfoproteinfosfatazy, dar, de asemenea, proteine substraturi specifice. Disponibilitate miristic reziduuri sau acid palmitic în structura proteinei substrat - o stare de „ancorare“ în compartimentul cu membrană corespunzătoare.
Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, procesul de activare a unui proces metabolic este sub controlul nu al unui singur, ci al mai multor sisteme de semnalizare intracelulară, astfel încât factorul important al răspunsului celular este interrelația acestor sisteme.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: