Institutul de Reumatologie, Academia Rusă de Științe Medicale, Moscova
Cu sclerodermia sistemică (SSD) - o boală autoimună cronică a țesutului conjunctiv, se caracterizează prin afecțiuni ischemice răspândite, fibroza pielii și a organelor interne. Etiologia bolii nu este stabilită, iar patogeneza nu rămâne pe deplin descifrată.
Conform ideilor existente, baza patogenezei SDS este activarea celulelor endoteliale, a fibroblastelor și a sistemului imunitar (Figura 1). Sub influența unor factori exogeni necunoscuți (viruși, compuși chimici, microchimeri, etc.), sistemul imunitar este activat la indivizi determinați genetic. Mediatorii produși de celulele imunocompetente activează celulele endoteliale. Activarea celulelor endoteliale este însoțită de expresia moleculelor de adeziune, care inițiază migrarea limfocitelor T și a neutrofilelor citotoxice în spațiul perivascular. Transmiterea leucocitelor prin endoteliul vascular în SSD, spre deosebire de o stare sănătoasă, cauzează deteriorarea celulelor endoteliale. În țesuturile perivasculare, limfocitele activează fibroblastele perivasculare prin acțiunea paracrină și în contact direct. Stimularea prelungită a fibroblastelor conduce la formarea unui fenotip specific de sclerodermă de fibroblaste caracterizat prin creșterea producției de componente de colagen și nefibrilare ale matricei intercelulare. În viitor, fibroblastele transformate în mod specific pot funcționa într-un mod autonom de stimulare autocrină. În plus față de limfocite, fibroblastele sunt stimulate de mediatori și celule endoteliale. În particular, receptorii de endotelină-1 sunt exprimați pe fibroblaste prin care endotelina-1 secretă de către celulele endoteliale exercită un efect proliferativ și mitogen asupra fibroblastelor.
Fig. 1. Schema de patogeneză a SDS
Fibroblastele, la rândul lor, sunt, de asemenea, capabile să activeze sistemul imunitar ca răspuns la colagenul secretat. Astfel, se formează un cerc vicios, a cărui stabilitate, probabil, nu mai depinde de factorul inițial.
Patogenia bolii determină principiile de bază ale tratamentului, însă alegerea terapiei depinde de forma clinică, de stadiul și stadiul bolii.
Prevalența leziunilor cutanate și a tipurilor asociate de patologie viscerală constituie baza clasificării existente a DSS (Tabelul 1). De obicei, în primul an este posibil să se determine tipul de leziune. Leziunea cutanată difuză este însoțită de un curs progresiv cu afectarea precoce și severă a organelor interne și a manifestărilor constituționale (de obicei, în primii 5 ani de boală). Pentru o formă limitată de SDS. dimpotrivă, o progresie lentă cu dezvoltarea târzie a leziunilor viscerale este caracteristică. În unele cazuri, cu semne evidente ale leziunilor specifice SSD, nu există nici o strângere a pielii - sclerodermie fără sclerodermie. Forma clinică și stadiul SSD determină în mare măsură natura și volumul tratamentului.
Datorită patogenezei bolii, principalele obiective terapeutice sunt endoteliul vascular (terapia vasoactivă), sistemul imunitar (imunosupresia) și fibroblastele (terapia antifibrotică). Lucrarea descrie metodele de tratament și medicamente, a căror eficacitate a fost dovedită în studii controlate.
Pentru a compensa deficitul de microcirculație și pentru a reduce impactul negativ al atacurilor repetate ale Reynaud, care contribuie la leziuni reperfuzate ale țesuturilor, vasodilatatoarele și agenții antiplachetari sunt o componentă indispensabilă a tratamentului cu STD. Medicamentele de alegere sunt blocante ale canalelor de calciu lente, dependente de potențial (blocante ale calciului), în special derivații dihidropiridinei. Eficacitatea blocantelor de calciu în tratamentul fenomenului asociat Reino este demonstrată în mai multe studii randomizate, dublu-orb și controlate cu placebo [15]. Nifedipina este unul dintre primii și cei mai studiați derivați ai dihidropiridinei în SSD. În aceste studii, sa demonstrat că utilizarea nifedipinei la o doză de 30-60 mg / zi reduce semnificativ incidența și severitatea episoadelor de vasospasm. și, în unele cazuri, durata acesteia [16]. În plus, utilizarea nifedipinei în doze mici sublingual timp de 15-30 minute previne efectiv vasospasmul indus de expunerea la frig. Doar un studiu a evaluat efectul nifedipinei asupra vindecării ulcerelor digitale, numărul cărora a scăzut semnificativ după 16 săptămâni de tratament cu nifedipină [17]. În comparație cu placebo, ca răspuns la răcire, administrarea sublinguală de nifedipină a crescut semnificativ fluxul sanguin cutanat în degete și fluxul sanguin al mușchilor din antebraț [18]. Acest efect, cu toate acestea, nu a fost confirmat prin utilizarea prelungită a medicamentului. Dezvoltarea frecventă a reacțiilor adverse (20-35%) limitează semnificativ utilizarea nifedipinei. Utilizarea formelor retard permite o reducere oarecum a incidenței și severității efectelor secundare. Utilizarea unui alt derivat dihidropiridină-amlodipină. dă posibilitatea unei singure doze de medicament. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, amlodipina a redus semnificativ frecvența și severitatea atacurilor vasospastice și a atenuat semnificativ modificările fluxului de sânge asociat cu hiperemia reactivă postischemică [19]. Neajunsul medicamentului este dezvoltarea edemului gleznelor la aproximativ 50% dintre pacienți. Un alt derivat al dihidropiridinei, care reduce efectiv incidența și severitatea episoadelor vasospastice, este isradipina [20]. Isradipina a redus nivelul de endotelină-1 circulant, care se datorează îmbunătățirii perfuziei tisulare. Experiența cu isradipină la pacienții cu ischemie cronică indică o bună tolerabilitate și o eficacitate echivalentă a medicamentului în comparație cu nifedipina, dar costul tratamentului este semnificativ crescut.
Un grup relativ nou de medicamente utilizate pentru tratamentul sindromului Reino asociat este blocanții receptorilor de tip 1 ai angiotensinei II (AT1). Interesul pentru aceste medicamente a apărut după ce sa demonstrat eficacitatea losartanului la pacienții cu sindromul Raynaud primar. Într-un studiu comparativ, losartanul a redus incidența atacurilor ischemice mai mult decât nifedipina, dar aceste diferențe nu au fost semnificative [21].
În ultimul deceniu în Europa, analogul de prostacyclin-iloprost a fost utilizat cu succes pentru tratamentul sindromului Reynaud în STD. Într-un studiu controlat, perfuzările intravenoase de iloprost timp de 5 zile la 131 pacienți au condus la o scădere semnificativă a frecvenței și intensității episoadelor Reynaud, la accelerarea vindecării ulcerelor digitale [22].
În cadrul Institutului de Reumatologie RAMS pentru tratamentul sindromului Reynaud sever și a leziunilor necrotice ulcerative la pacienții cu STD, se utilizează cu succes un analog stabil al prostaglandinei E1 - alprostadil. Un studiu prospectiv al eficacității perfuziilor intravenoase de droguri la 52 de pacienți cu SSD a evidențiat o reducere mai pronunțată a intensității sindromului Raynaud și o accelerare a vindecării ulcerelor digitale în comparație cu nifedipina. Împreună cu efectul vasodilatator, alprostadil suprimă potențialul de agregare al trombocitelor. Efectul terapeutic persistă timp de 4-9 luni.
Deoarece observațiile pe termen lung ale unui număr mare de pacienți au arătat că o combinație de medicamente vasoactive și agenți antiplachetari duce la o ameliorare reciprocă a acțiunii. Această combinație face posibilă aplicarea unei doze minim eficace din fiecare dintre aceste medicamente și, prin aceasta, reducerea frecvenței și severității efectelor secundare. Cel mai convenabil și sigur pentru utilizarea pe termen lung a acțiunii antiagregante este pentoxifilina într-o doză zilnică adecvată de 600-1200 mg. Un studiu al eficacității dipiridamolului într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo nu a evidențiat nicio diferență față de placebo [23].
Administrarea D-penicilaminei poate fi însoțită de dezvoltarea de efecte secundare, inclusiv tulburări hematologice și diverse afecțiuni autoimune, cum ar fi pemfigus, sindromul nefrotic, miastenia gravis. Aceste efecte secundare sunt bine cunoscute și nu necesită discuții speciale. Trebuie reamintit faptul că efectele secundare ale D-penicilaminei se dezvoltă în principal în primele șase luni de tratament și că în această perioadă este necesară monitorizarea atentă a compoziției celulare a sângelui și proteinuriei. În ultimii ani, s-au raportat cazuri de dezvoltare a rinichilor și a plămânilor asociate cu anticorpii citoplasmatici antineutrofili indus de D-penicilamină. Posibilitatea unei astfel de complicații ar trebui suspectată în cazul insuficienței renale normotensive progresive la pacienții care iau D-penicilamina. Efectele secundare sunt reversibile în majoritatea cazurilor, iar amenințarea unor astfel de complicații nu poate fi motivul refuzului tratamentului cu D-penicilamina la pacienții cu SSD difuză timpuriu.
Mai multe studii deschise au examinat eficacitatea ciclofosfamidei. White B și colab. [28] sa observat ameliorarea sau stabilizarea funcției pulmonare la pacienții cu alveolită.
Ciclosporina a fost evaluată la începutul anilor 1990 în câteva mici studii deschise care au evidențiat ameliorarea strângerii pielii [26]. Cu toate acestea, o complicație frecventă a tratamentului este dezvoltarea hipertensiunii arteriale și a crizei renale acute provocate de ciclosporină, ceea ce face problematica tratamentului acestei probleme [27].
Până în prezent, nu a fost elaborată o schemă a tratamentului cu adevărat modificator al bolii. Un mare succes a fost obținut în tratamentul leziunilor organelor individuale (Tabelul 2). Utilizarea pe scară largă a inhibitorilor ACE a redus semnificativ frecvența rinichiului sclerodermic și, odată cu apariția nefropatiei de sclerodermie, amână dezvoltarea insuficienței renale și transferul pacientului la un rinichi artificial. Astfel de leziuni pulmonare, cum ar fi alveolita fibroasa si hipertensiunea pulmonara, sunt in prezent principala cauza de deces la pacientii cu STD. În cazul unei insuficiențe respiratorii progresive datorată alveolitei fibroase și cu măsuri terapeutice ineficiente, este indicat un transplant pulmonar (eficacitate comparabilă cu transplantul ambilor plămâni). În Europa, un studiu multicentric al eficacității anticorpilor monoclonali umani asupra factorului de creștere transformator-b.
Au fost înregistrate progrese importante în tratamentul hipertensiunii pulmonare. Epoprostenolul are un efect remodelant pozitiv asupra vaselor cercului mic. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a arătat o eficacitate ridicată a blocantului receptorului endotelin-1 de tip A și B-bosentan. Medicamentul crește toleranța la exerciții fizice și încetinește progresia insuficienței respiratorii.
Inhibitorii pompei de protoni au crescut semnificativ rezultatele tratamentului de esofagită de reflux cauzat de leziunea sclerodermică a esofagului. Efectul cardiotoxic al prokineticii populare a cisapridei a devenit motivul interzicerii utilizării sale în Statele Unite. Metoclopramida în astfel de cazuri este adesea ineficientă, iar utilizarea acesteia este asociată cu dezvoltarea tulburărilor neurologice cauzate de expunerea la structurile dopaminergice ale creierului.
Astfel, bazându-se pe succesele obținute, în majoritatea cazurilor pare posibil să se efectueze în mod intenționat terapie pentru distrugerea organelor în SSD.
1. Harris ED, Sioerdsma A. Efectul penicilaminei asupra colagenului uman și posibila aplicare a acestuia la tratamentul sclerodermiei. Lancet 1966; 2: 296-299.
2. Steen VD, Medsger TA, Rodnan GP. Terapia cu D-penicilamină în scleroză sistemică progresivă (sclerodermie): o analiză retrospectivă. Ann Intern Med 1982; 97 (5): 652-659.
5. de Clerck LS, Dequeker J, Francx L, Demedts M. Terapia D-penicilamină și boala pulmonară interstițială în sclerodermie. Un studiu de urmărire pe termen lung. Arthritis Rheum 1987, 30 (6): 643-650.
6. Steen VD, Owens GR, Redmond C, Rodnan GP, Medsger TA Jr. Efectul D-penicilaminei asupra constatărilor pulmonare în scleroza sistemică. Arthritis Rheum 1985; 28 (8): 882-888.
17. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA. et al. Comparația perfuzărilor intravenoase de iloprost și nifedipină orală în tratamentul fenomenului Raynaud la pacienții cu scleroză sistemică: un studiu randomizat dublu-orb. BMJ 1989; 298: 561-564.
18. Wollersheim H, Thien T, van't Laar A. Nifedipina în fenomenul primar Raynaud și în sclerodermie: efecte hemodinamice orale sau sublinguale. J Clin Pharmacol 1987; 27: 907-913.
23. Beckett VL, Conn DL, Fuster V, și colab. Încercarea medicamentului care inhibă plachetele în sclerodermie. Studiu dublu-orb cu dipiridamol și aspirină. Arthritis Rheum 1984; 27: 1137-1143.
Trimiteți-le prietenilor: