Eric Nestler, Robert Malenka
Piesele de pudră albă. Seringă și lingură. Tablete. Mulți dependenți de droguri doar un fel de drog sau chiar obiecte asociate cu acesta, aruncă într-o senzație de frică de plăcerea anticipată. Și, după primirea lui, nu vine fericire incomparabilă: corpul toarnă căldură, toate problemele dispar și se pare că întregul univers se află la picioarele voastre. Cu toate acestea, după utilizarea repetată a medicamentului începe să apară ceva incomprehensibil.
O persoană, pentru a se simți din nou înaripată, trebuie să înghită, să înghită sau să injecteze drogul. Dacă nu se face acest lucru, începe depresia și adesea o stare de rău fizic, inclusiv o defecțiune. Dar doza inițială nu mai este suficientă, iar dependența se dezvoltă treptat, o persoană își pierde controlul asupra sa și întâmpină o dorință irezistibilă pentru droguri. În curând, dependența începe să afecteze sănătatea, situația financiară și viața personală.
Medicamente și alte substanțe a căror consum este ușor îi face pe oameni dependenta nesănătoase (cocaină, alcool, opiacee, amfetamine, și altele.), Influența activitatea sistemului de creier recompensa. Stimularea acestui sistem dă naștere unui sentiment de satisfacție și face ca o persoană să repete formele de comportament care au contribuit la realizarea sa.
Expunerea repetată la medicamente provoacă adaptări biochimice și structurale persistente în creier, modifică procesarea informațiilor și natura interacțiunii neuronilor în sistemul de remunerare a creierului.
Înțelegerea naturii modificărilor celulare și moleculare ale acestui sistem poate duce la dezvoltarea unor abordări noi și mai eficiente pentru tratamentul persoanelor cu o dependență dureroasă la medicamentele narcotice.
Neuroșticii știu de mult că euforia, care se află sub influența substanțelor narcotice, este asociată cu efectul lor stimulator asupra sistemului de remunerare a creierului. Sistemul este o rețea complexă de celule nervoase (neuroni), care provoacă un sentiment de plăcere după ce au mâncat sau au făcut sex, adică formele de activitate necesare supraviețuirii și reproducerii. Stimularea sistemului de recompense dă plăcere și solicită să recurgă la formele de activitate care i-au oferit.
Cu toate acestea, studii recente au arătat că utilizarea constantă a medicamentelor determină modificări structurale și funcționale ale neuronilor sistemului de remunerare, care durează săptămâni, luni și chiar ani după întreruperea consumului de droguri. Astfel, pe de o parte, adaptarea slăbește emoțiile pozitive care apar atunci când iau droguri, pe de altă parte - ele măresc pofta dureroasă a unei persoane pentru o substanță narcotică. Înțelegerea mecanismelor moleculare și celulare ale acțiunii medicamentului poate duce la dezvoltarea unor noi metode de tratament cu droguri.
Acomodarea oameni la diferite efecte narcotice este mediat prin aceleași mecanisme - concluzia, oamenii de știință au venit ca urmare a unor experimente prelungite care a început acum 40 de ani. Șoarecii, șobolanii și primatele inferioare au primit substanțe narcotice, care sunt foarte populare printre oameni. Preparatele pentru animale au fost administrate intravenos. Când a fost dependenta, ei au fost învățați o procedură simplă: pentru a primi o injecție de droguri, rozătoarele a trebuit să apese o pârghie pentru a obține injecție „neinteresant“ de soluție salină - la alta, iar produsele alimentare - în al treilea. Câteva zile mai târziu, animalele au injectat fericit cocaină, heroină, amfetamină și alte substanțe.
Sa constatat că unii indivizi au abuzat de droguri în detrimentul formelor vitale de activitate - de exemplu, alimente și somn. Unii chiar au murit de epuizare. Pentru a obține o altă doză de cocaină, rozătoarele erau gata să apese de câteva sute de ori. În plus, au acordat o preferință clară situației asociate cu medicamentul: de exemplu, ele au fost ținute în principal în partea din celulă unde puteau obține doza râvnit.
În cazul în care aprovizionarea medicamentului sa oprit, animalul a abandonat în curând încercările necinstite de a obține "plăcerea chimică". Dar, de îndată ce șobolanul, în câteva luni, nu este tratat cu cocaina, pentru a mirosi mirosul său, sau chiar să fie în cușcă, asociate cu droguri, ea a început imediat să apese maneta râvnit.
Cu ajutorul tehnicii descrise de administrare intravenoasă a medicamentelor și a altor metode experimentale, cercetătorii au reușit să identifice zonele creierului responsabile pentru dezvoltarea dependenței de narcotice. Oamenii de știință au arătat că substanțele narcotice au un efect stimulativ mai puternic și mai profund asupra sistemului de remunerare a creierului decât orice factor de remunerare natural.
Un element cheie al sistemului de creier recompensa este o retea de neuroni dopaminergici mezolimbic - celulele nervoase localizate in zona tegumentului ventral (VSA) a bazei creierului și trimiterea proeminențele în diferite secțiuni ale părții frontale a creierului, in principal in nucleul accumbens (nucleul accumbens). eliberare Neuronii terminale Axon SPM neurotransmițătorului dopamină, se leagă la receptorii respectivi ai nucleului accumbens neuroni. Dopamina cale nervoase de la GP in nucleul accumbens joaca un rol important in dezvoltarea de dependenta de droguri: animalele cu leziuni la aceste structuri ale creierului își pierd complet interesul pentru droguri.
Imagini tomografice ale creierului cocainei.
Fotomicrografele nucleului contiguu al animalelor sub influența substanțelor non-narcotice: dendritele cu numărul obișnuit de spini - creșteri care capturează semnalele nervoase (stânga și centrul). La animalele dependente de cocaină, spinele pe dendritele sunt mult mai mari (dreapta). Oamenii de stiinta sugereaza ca astfel de rearanjari cresc sensibilitatea neuronilor la semnalele de la GP si alte structuri ale creierului si astfel cresc sensibilitatea la medicamente. După cum arată studii recente, un anumit rol în formarea spinuilor dendritici suplimentare este jucat de delta-fosB.
Iar modul în care nucleul adiacent GP acționează între timp ca reostat al remunerării: informează alte grupuri de reflecție cu privire la măsura în care activitatea unei persoane contribuie la realizarea unei recompense. Cu cât este mai mare acest scor, cu atât este mai probabil ca organismul să-și amintească această formă de activitate și să-l repete mai târziu.
De ce sistemul de remunerare a creierului are același efect asupra cocainei, care, după cum se știe, crește frecvența frecvenței cardiace și heroina, care este, de fapt, un sedativ analgezic? Motivul este clar: luarea tuturor medicamentelor provoacă un aflux crescut de dopamină (și, uneori, semnale care simulează acțiunea sa) la nucleul adiacent acesteia.
Atunci când neuronii GPA sunt excitați, ei trimit semnale electrice către nucleul lor prin axonii lor. Cei care, la rândul lor, stimulează eliberarea dopaminei din varful Axon intr-un spatiu minuscul - fanta sinaptică separa terminalele axon și neuronilor din nucleul accumbens. Aici, dopamina este legată de receptorii corespunzători din membrana neuronilor nucleului adiacent și semnalul intră în celulă. Când semnalele au nevoie pentru a „opri“ neuron GP indeparteaza excesul de dopamina din fanta sinaptică, și îl stochează în Axon, atâta timp cât din nou să nu fie necesară pentru a trimite un semnal la nivelul neuronilor din nucleul accumbens.
Cocaina și alte medicamente stimulante de ceva timp dezactivează proteina care transportă dopamina din cleștele sinaptice în terminalul axon al neuronului GP. Astfel, în spațiul sinaptic există un exces de dopamină, care continuă să acționeze asupra neuronilor nucleului adiacent. Heroina și alte opiacee se comportă diferit. Ei comunică cu neuronii GP responsabili pentru "dezactivarea" altor neuroni din aceeași zonă - cei care eliberează dopamina. Acestea din urmă încep în mod necontrolat turnarea unei cantități excesive de dopamină pe neuronii nucleului adiacent. În plus, opiaceele pot genera un semnal de recompensă puternic, afectând direct nucleul adiacent.
Cu toate acestea, efectul medicamentelor nu se limitează la stimularea eliberării dopaminei, care provoacă euforie. Pentru a se adapta la efectele drogurilor, sistemul de recompensă se schimbă treptat - deci apare dependența de droguri.
În stadiile incipiente ale consumului de droguri, animalele și oamenii dezvoltă rezistență la acțiunea lor (adică, organismul se obișnuiește cu doza și nu are acea acțiune ca înainte) și dependența de acestea. Pentru a crește starea de spirit, dependentul de fiecare dată trebuie să crească ușor doza de medicament, ceea ce generează inevitabil simptome de sevraj. Astfel, utilizarea sistematică a medicamentelor suprimă legăturile individuale în sistemul de recompense al creierului.
În acest proces, participă o proteină care se leagă de elementul dependent de cAMP (elementul de răspuns al elementului de răspuns cAMP, CREB). CREB este un factor de transcriere - o proteina care regleaza expresia (activitate) a genelor și, prin urmare, comportamentul celulelor neuronale în general. Când se administrează medicamentul, concentrația de dopamină din nucleul accumbens crescut, ceea ce face ca celulele nervoase care sunt sensibile la aceasta, a spori producția de AMP ciclic (cAMP) - substanță intermediară CREB activare. CREB activat se leagă la anumite regiuni de gene, inițiând sinteza proteinelor codificate de acestea. Dar, în suprimarea sistemului de recompense al creierului, nu numai CREB participă. La câteva zile după oprirea medicamentului, acest factor de transcripție este inactivat. Prin urmare, acțiunea CREB nu poate fi explicat, de exemplu, modificări care cauzează dependenții de a relua administrarea de droguri după ani și chiar decenii de abstinenta. Recidivele se datorează în mare parte sensibilizării - o creștere a efectelor medicamentelor.
Paradoxal, dar pentru același medicament la om și la animale, se poate dezvolta atât o scădere a susceptibilității organismului la medicament, cât și o sensibilizare. La scurt timp după administrarea medicamentului, activitatea CREB crește și rezistența la aceasta crește: pentru câteva zile, organismul are nevoie de o cantitate crescândă de medicament pentru a stimula sistemul de recompense. Dar, dacă recepția lui se oprește, activitatea CREB scade, ceea ce are ca rezultat o sensibilizare care generează nevoia unui medicament. Tracțiunea neîncetată persistă chiar și după perioade prelungite de abstinență. Pentru a înțelege natura sensibilizării, trebuie în primul rând să aflăm care modificări moleculare pot persista pe o perioadă mai lungă de câteva zile. Ideea unui alt factor de transcriere - delta-fosB vine imediat în minte.
Delta-fosB este asociat cu dezvoltarea dependenței narcotice într-un mod complet diferit față de CREB. In experimentele efectuate la șoareci și șobolani, s-a constatat că utilizarea sistematică continuă a rezultatelor de droguri într-o creștere graduală și susținută a concentrației de proteine din nucleul accumbens si alte structuri ale creierului. În plus, deoarece delta-fosB este neobișnuit de stabilă, acesta rămâne activ în neuronii acestor structuri săptămâni și luni după administrarea medicamentelor. O astfel de activitate ar putea permite proteinei să susțină modificările expresiei genetice pentru o perioadă lungă de timp după oprirea utilizării medicamentelor.
Diferitele medicamente afectează diferite structuri ale creierului, dar într-un fel cresc afluxul de semnale de dopamină către nucleul contiguu. Cunoașterea structurilor țintă generează noi idei despre abordările terapeutice.
Studiile efectuate asupra șoarecilor mutanți cu producție excesivă de delta-fosB într-un nucleu adiacent arată că aceste animale sunt hipersensibile la medicamente. Ei, cu o ușurință extraordinară, au reluat recepția medicamentului după anularea sa lungă. Interesant, delta-fosB elaborat la soareci experimentale, și ca răspuns la caracterul repetitiv al remunerației non-narcotice (de exemplu, o alerga veveriță rapid într-o roată, sau consumul de zahăr). Astfel, este posibil ca delta-fosB să ia parte la dezvoltarea habituării într-o gamă mult mai largă de plăceri decât drogurile narcotice.
Studiile recente pot explica conservarea pe termen lung a sensibilizării după revenirea la normal a concentrației delta-fosB. Este cunoscut faptul că expunerea sistematică continuă de cocaină și alte droguri conduce la faptul că pe dendritele neuronilor din nucleul accumbens țepii suplimentare formate prin care o celulă este în contact cu alti neuroni. La rozătoare, acest proces poate continua câteva luni după eliminarea medicamentului. Se poate presupune că responsabilitatea pentru formarea de spini dendritici suplimentari este suportată de delta-fosB.
Până acum, a fost vorba doar de schimbări în sistemul creierului de remunerare asociate metabolismului dopaminei. Cu toate acestea, alte structuri - amigdalele, hipocampul și cortexul frontal - participă, de asemenea, la dezvoltarea dependenței de droguri. Toți aceștia interacționează cu sistemul de recompense (GP și nucleul adiacent), eliberând neurotransmițătorul glutamat. S-a constatat în studiile pe animale, medicamente provoca schimbarea sensibilității la sistemul de recompense glutamat, crește pe măsură ce eliberarea de dopamină din SPM și sensibilitatea la nucleul accumbens dopaminei. Ca urmare, activitatea CREB și a delta-fosB crește.
Stimulările pe termen scurt de un anumit tip pot crește răspunsul neuronilor hipocampali la glutamat. Fenomenul, cunoscut sub numele de potențare pe termen lung, este baza formării urmelor de memorie, și pare a fi mediată de circulația anumitor receptori glutamat in membrana celulelor nervoase, în cazul în care acestea încep să se răspundă la glutamat sunt eliberate în fanta sinaptică. Medicamentele afectează includerea receptorilor de glutamat în sistemul de remunerare a creierului și, de asemenea, afectează sinteza unora dintre ei.
În mod colectiv, aceste schimbări ale sistemelor de recompensa creierului duce la dezvoltarea reacției organismului rezistent la actiunea de stupefiante, în funcție de formele lor și comportamente complexe asociate cu căutarea lor. Multe aspecte ale acestor schimburi sunt încă un mister pentru oamenii de știință, dar mecanismele anumitor procese au fost studiate cu atenție. În timpul utilizării pe termen lung a medicamentelor și pentru o perioadă scurtă de timp după terminarea acesteia, există o schimbare în concentrația activității cAMP și CREB în sistemul de remunerare a creierului. Acest lucru cauzează o creștere a toleranței și a dependenței de medicament și o scădere simultană a sensibilității unei persoane la acest medicament, care împiedică dependența în depresie și apatie. Abstinența pe termen lung de la consumul de droguri conduce la o schimbare a activității proteinelor delta-fosB și a sistemelor glutamate ale creierului. Aceste modificări crește sensibilitatea la efectele unui dependent de droguri, atunci când, după o lungă perioadă de timp, el încearcă din nou și să genereze o ca o reacție emoțională puternică cu amintiri de plăceri trecute, iar când sunt expuse la factori externi, reanimarea aceste amintiri.
Abordări terapeutice generale
Înțelegerea mecanismelor moleculare din spatele dezvoltării dependenței de droguri deschide noi perspective pentru terapia medicamentoasă. Abuzul de droguri provoacă daune grave stării fizice și psihice a oamenilor și este una dintre principalele cauze ale bolilor organelor interne. Printre alcoolici există un risc foarte ridicat de ciroză hepatică, printre fumători - cancer pulmonar, printre dependenții care utilizează seringi comune - SIDA. Costurile economice ale abuzului de substanțe în fiecare an, este mai mult de 300 miliarde $ în SUA. Dacă extinde conceptul de „dependență“, și include și alte forme de comportamente morfopatologic compulsive (de exemplu, supraalimentarea și jocuri de noroc), această cifră va fi incomensurabil mai mare. Astfel, dezvoltarea unor abordări terapeutice care pot ajusta reacția anormală a oamenilor la recompensă stimulente (fie că este vorba de cocaină, prăjituri sau un slot machine), ar putea aduce beneficii enorme pentru societate.
Tratamentul dependenței de droguri prin metode moderne este, în majoritatea cazurilor, ineficient. Există medicamente care nu permit medicamentului să ajungă la structura cerebrală adecvată, dar nu determină nici o normalizare a biochimiei cerebrale a pacientului, nici o slăbire a dorinței sale de droguri. Alte medicamente mimează efectele drogurilor și, slăbind pofta pentru ei, îi dau timp pentru a ieși din dependență. Dar utilizarea lor este plină de faptul că pacientul poate pur și simplu să schimbe un obicei pentru altul. Deși mulți ajută programele de reabilitare non-drog. Cu toate acestea, un procent semnificativ din participanții lor reiau consumul de droguri după un timp.
Dezvăluind mecanismele biologice ale dependenței de droguri, cercetătorii, probabil, vor reuși să creeze droguri de nouă generație. Uman letale pentru a smulge din imbratiseaza medicamente ajuta la compuși capabili să reacționeze în mod specific cu receptorii de glutamat sau dopamina in nucleul accumbens, sau substanțe care previn CREB sau delta-fosB influenteaza genele relevante in aceasta structura creierului.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: