Agoniști parțiali ai dopaminei - o nouă clasă de antipsihotice (abstract)

Universitatea din Carolina de Nord Medical School, SUA

rezumat
Revizuirea prezintă agoniști parțiali de dopamină ca o nouă clasă de antipsihotice atipice. Agoniștii parțiali sunt intermediare între un agonist complet (neurotransmițător având proprietăți similare) și antagoniști agoniști totali de legare la receptori, cauzează dezvoltarea răspunsului biologic adecvat. Antagoniștii, care se leagă la receptori, interferează cu acțiunea neurotransmițătorilor endogeni și a agoniștilor exogeni și, prin urmare, nu au efect în absența agoniștilor. Agoniștii parțiali, în funcție de nivelul agoniștilor neurotransmițători endogeni, sunt fie agoniști funcționali, fie antagoniști funcționali. În absența agoniștilor endogeni, aceștia acționează ca agoniști parțiali, legând receptorii și provocând un răspuns, deși mai puțin potenți, deoarece au activitate mai scăzută în comparație cu agoniștii compleți. În cazul unui exces al neurotransmițătorului, agoniștii parțiali prezintă activitate antagonistă funcțională, deoarece, prin legarea la receptori, ele interferează cu acțiunea agoniștilor endogeni compleți.







Terapie antipsihotică moderată
Toate antipsihoticele tipice și atipice sunt antagoniști ai receptorilor D2, care subliniază influența lor asupra simptomelor productive. Cercetarea modernă în domeniul neurochimiei a făcut posibilă identificarea altor obiective pentru acțiunea antipsihotică a medicamentelor, în special a sistemului serotoninergic.
Antipsihotice tipice. Afinitatea ridicată și activitatea antagonistă totală față de receptorii D2 determină profilul clinic al neurolepticelor tipice. Ele sunt eficiente în influențarea simptomelor productive, dar au un impact limitat asupra simptomelor negative și a insuficienței cognitive în schizofrenie. Aceasta corespunde efectului lor asupra receptorilor D2: o scădere a hiperactivității în sistemul mezolimbic, dar un ușor efect asupra zonelor mezocortice în care activitatea de dopamină este redusă. Efectul antagonist asupra receptorilor dopaminergici din regiunea nigrostrirală duce la o creștere a activității colinergice și, ca o consecință, la simptomele extrapiramidale.
activitate antagonistă asupra Dopamina tipice căii antipsihotice tuberoinfundibular, în plus, are un efect asupra secreției de prolactină: are ca rezultat o creștere a sângelui, în special disfuncția, sexuală [33-34].
Atipicele antipsihotice, precum și neurolepticele tradiționale, sunt antagoniști ai receptorilor D2. Cu toate acestea, ele prezintă, de asemenea, o afinitate puternică pentru receptorii 5-HT2A, care se presupune că subliniază diferențele în prepararea acestor două clase [36-37]. Activitatea antagonistă față de receptorii 5-HT2A are ca rezultat inhibarea eliberării serotoninei, contribuind la creșterea transmisiei dopaminei [38-40]. Cu toate acestea, ipoteza, bazată pe implicarea doar aceste două sisteme de neurotransmitator, se pare, nu este exhaustivă, iar mecanismul de acțiune al antipsihotice atipice este de asemenea asociat cu impactul asupra altor sisteme de neurotransmițători.

Agoniști parțiali - o nouă abordare terapeutică
Ca medicamente antipsihotice tipice și atipice acționează ca antagoniști full receptorului D2 (deși cu diferențe semnificative în afinitate, adică gradul de afinitate de legare specifică), în timp ce Simptomatologia schizofrenic asociate cu diverse activități de dopamina in diferite zone ale creierului. Un astfel de efect de profil asupra structurii creierului poate duce la dezvoltarea simptomelor extrapiramidale, hiperprolactinemia, consolida tulburări negative și deficitele neurocognitive. În legătură cu aceasta, este extrem de important să se creeze medicamente care să aibă capacitatea de a reglementa neurotransmisia dopaminei în funcție de starea sa funcțională.






Agoniștii parțiali ocupă o poziție intermediară între agoniști compleți (care posedă proprietăți neurotransmițătoare similare) și antagoniști. Agoniștii compleți, care se leagă de receptori, determină dezvoltarea unui răspuns biologic adecvat. Antagoniștii, care se leagă la receptori, interferează cu acțiunea neurotransmițătorilor endogeni și a agoniștilor exogeni și, prin urmare, nu au efect în absența agoniștilor.
Agoniștii parțiali, în funcție de nivelul agoniștilor neurotransmițători endogeni, sunt fie agoniști funcționali, fie antagoniști funcționali. În absența agoniștilor endogeni, aceștia acționează ca agoniști parțiali, legând receptorii și provocând un răspuns, deși mai puțin potenți, deoarece au activitate mai scăzută în comparație cu agoniștii compleți. În cazul unui exces al neurotransmițătorului, agoniștii parțiali prezintă activitate antagonistă funcțională, deoarece, prin legarea la receptori, ele interferează cu acțiunea agoniștilor endogeni compleți.
Formulări cu acest mecanism de acțiune prezintă o activitate inhibitoare funcțională împotriva sistemului mezolimbic receptorului D2 în care a crescut de transmitere dopaminei promovează simptome productive și activitate agonistă sistem conductiv mesocortical funcțional în care o scădere a nivelului dopaminei responsabile de tulburările cognitive și negative. In plus, agoniști ai dopaminei parțiali nu provoacă blocarea tipic deplin antagonist al activității dopaminergice în nigrostrialnoy și zonele tuberoinfundibular, ceea ce duce la dezvoltarea simptomelor extrapiramidale și hiperprolactinemia.
Se presupune, de asemenea, că activitatea de agonist parțial la nivelul receptorilor 5-HT1A contribuie la reducerea simptomelor negative, tulburări depresive, si tulburari cognitive in schizofrenie, cu toate că datele în acest sens, dar nu suficient. Agoniștii parțiali prezintă un raport optim de activare a receptorilor presinaptici și blocarea mecanismelor postsinaptice [46]. Acest lucru este important, deoarece activarea receptorilor postsinaptici poate duce la tulburări amnezice, tulburări de somn și dezvoltarea de anxietate. Activitatea antagonică completă a unor antipsihotice cu privire la acești receptori, pe de altă parte, reduce pozitiv asociat cu activarea efectului receptorilor presinaptici asupra functiei cognitive si starea de spirit (anxiolitic, antiagresivă și efectul posibil antidepresiv).

Agoniști parțiali ai dopaminei: un pas înainte în terapia antipsihotică?
Predicția de aplicare clinică cu agoniști ai dopaminei parțiali, bazate pe concepte moderne de patogeneza a sarcinilor schizofrenie si tratament, aceasta poate fi făcută ținând cont de experiența utilizării aripiprazol. De droguri la fel de eficient în simptomele schizofrenice, ca antipsihotice conventionale si atipice fara probleme prin EPS, câștigul hiperprolactinemie, greutate și tulburările metabolice.
agoniști ai dopaminei parțiali pot fi utilizate în ambele cazuri activitatea dopaminei insuficiente, hiper- și în diferite regiuni ale creierului și, astfel, ar putea afecta simptomele productive și negative. Din acest punct de vedere, apariția acestor medicamente înseamnă progresul în terapia antipsihotică. Ei transforma activitatea sistemelor neurotransmițătoare la nivel local, mai degrabă decât acționează ca agoniști compleți sau antagoniști pe deplin principiul „activați“ sau „off“.
Această abordare la tratament reflectă mai bine punctele de vedere moderne multi-sistem cu privire la patogeneza schizofreniei, în care sunt implicate diferite sisteme neurotransmițătoare: dopaminergic, serotonergic și glutamatergice. Deși interacțiunea acestor sisteme în schizofrenie nu este complet clară, agenții farmacologici pot afecta direct sau indirect toate acestea.
După cum se vede în exemplul agonisti aripiprazol dopaminergici parțiali asigura un mod eficient și sigur pentru tratamentul schizofreniei: un debut rapid al efectului, cu continuarea tratamentului de întreținere, nivelare simptome negative, îmbunătățirea funcției cognitive. Toate acestea în mare măsură completează capacitățile noastre terapeutice.







Trimiteți-le prietenilor: