Unul dintre primii agenți antitumorali a început să utilizeze derivații bis (beta-cloretil) aminei.
Motivul utilizării acestor compuși a fost datele obținute în anii 40 ai secolului XX. în al doilea război mondial, când a examinat în detaliu impactul asupra corpului agenților chimici de război: muștarul (sau bis-beta-hloretilsulfida) și muștar de azot (sau trihloretilamina). Deja mai devreme, în 1919, sa stabilit că muștarul azot provoacă leucopenie pronunțată și aplasie a măduvei osoase. Studii suplimentare au arătat că mecloretamina are un efect citotoxic specific asupra țesutului limfoid și are o activitate antitumorala in Limfosarcoma la soareci. Studiile clinice ale tricloroetilaminei au început în 1942, care a fost începutul erei chimioterapiei moderne a tumorii.
În prezent, derivați mai puțin toxici bis utilizate în practica medicală (beta-cloretil) amină (sarcolysin, clorambucil, ciclofosfamidă, embihin și colab.). După bis (beta-cloretil) amină au fost preparate alchilanți compus citostatic alte grupe chimice: etilenimine și etilendiamina (tiotepa), sulfonații alchilate, derivați ai acidului metansulfonic (busulfan), triazine, preparate din platină, nitrozouree (lomustină, carmustina, fotemustină, nitrometiluree ) și altele.
Funcționarea agenților de alchilare este mecanismul de formare în soluții neutre sau alcaline de amoniu cuaternar foarte reactiv (sau ceva similar) cationul care formează legături covalente cu compuși nucleofili, incluzând astfel de grupuri biologice importante, cum ar fi fosfatul, amină, sulfhidril, imidazol și altele. Efectul citotoxic al compușilor de alchilare se datorează în principal prin alchilarea ADN elemente structurale (purine, pirimidine) sau ARN (în mai mică măsură), având ca rezultat o stabilitate deranjat viscozitate, integritatea ADN-ului și ARN-ului, activitatea celulelor este blocată de o parte a diferitelor grupe de reacții metabolice, replicare perturbat și diviziunea mitotică a celulelor. Celulele atunci când sunt expuse la alchilare oprire în faza G1 și nu sunt incluse în faza S. Foarte sensibile la aceste substanțe sunt nucleele celulelor țesuturilor hiperplastice (tumorale) și țesutului limfoid.
Majoritatea cloroetilaminelor se utilizează pentru hemoblastoză (limfogranulomatoză, limfo- și reticulosarcom, leucemie cronică). Unul dintre primele medicamente ale acestui grup, sintetizat la începutul chimioterapiei, este sarkolizin, care a fost folosit pe scară largă în anii '60 ai secolului trecut, în seminom metastatic, sarcomul Ewing, mielom multiplu, sânge și retikulosarkome limfatic. În prezent, ciclofosfamida și ifosfamida sunt cele mai utilizate pe scară largă din grupul de cloroetilamină. Aceste medicamente și-au găsit locul într-un număr de neoplasme solide - cancerul ovarian, cancerul de sân, sarcomul țesuturilor moi, cancerul pulmonar cu celule mici. Ciclofosfamida este de asemenea utilizată în hemoblastoză - leucemie limfocitară acută, mielom multiplu.
Etileneiminele (tiotepa, dipina, benzotatul, Imifos etc.) sunt apropiate de derivații bis (beta-cloretil) aminei prin mecanismul de acțiune. Ei blochează diviziunea mitotică a celulelor, formând legături încrucișate între lanțurile moleculei ADN, ceea ce împiedică replicarea acesteia. Domeniul de aplicare al acestor medicamente în legătură cu apariția de noi medicamente antitumorale a scăzut într-o oarecare măsură. Unele dintre pregătirile acestui grup au ieșit deja din practica clinică: tiodipină și diiodobenzoter. În prezent, derivații etileniminei folosesc în principal tiotepa (cancer ovarian, mamar, serozită tumorală).
Mecanismul efectului antitumoral al derivaților de platină (carboplatin, cisplatin) este asociată cu capacitatea de alchilare bifuncțional a ADN-ului, ceea ce duce la o inhibare prelungită a biosinteza acizilor nucleici și moartea celulelor.
Derivații de platină nu au specificitate pentru ciclul celular, ei acționează în faza G0. în prima etapă, sinteza ADN, ARN și proteină este inhibată, iar în a doua etapă se formează produse metabolice care acționează numai pe sinteza ADN.
Apariția derivaților de platină la sfârșitul anilor 70 ai secolului trecut a schimbat semnificativ ideea posibilităților de chimioterapie pentru neoplasmele maligne.
Medicamentele din grupul de derivați de nitrosouree au, de asemenea, un spectru larg de activitate citotoxică. Efectul antitumoral (ciclo- și fazonespetsifichny) cauzate de transferul de grupe alchil pe centrele nucleofili de ADN, ARN, proteine și alchilant moleculele lor, ceea ce duce la moartea celulelor tumorale. O trăsătură distinctivă a acestui grup de medicamente este capacitatea lor de a trece prin BBB și absența rezistenței încrucișate cu etilenimină și derivații cloretilamină. Ele sunt eficiente în tumorile primare și metastatice ale creierului și măduvei spinării.
Derivații acidului metansulfonic (busulfan și colab.), Utilizate în exacerbări ale leucemiei mieloide cronice, sunt supuse ciclizare intramoleculară pentru a forma etileneimină ion capabil să direct sau prin formarea unui carbocation transporta o grupare alchil pe structura celulei. Operați în prima jumătate a fazei G1. la începutul și la sfârșitul fazelor S și G2, sincronizarea fazelor ciclului celular al celulelor canceroase. Grupurile cu busulfan foarte reactive formează legături covalente puternice cu centrele nucleofile ale ADN și ARN. În acest caz, bobine capsate și helix a ADN-ului se pierde posibilitatea de lanțurile sale pauze de replicare apar apar blocuri mitotice, mutații frecvente.
Împreună cu un efect inhibitor specific asupra tumorilor, agenți de alchilare, cum ar fi alți agenți antitumorali, acționează asupra altor țesuturi și sisteme ale organismului care cauzează efectele adverse ale acestora. Unul dintre efectele adverse majore este un efect depresiv asupra sângelui ca rezultat al interacțiunilor cu nucleoproteine celulare tesuturi hematopoietice nuclei. Există leucopenie, trombocitopenie, anemie, care necesită o atenție specială și o reglare precisă a dozelor și regimului de utilizare a medicamentelor. Pentru a crește eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor antitumorale, se utilizează medicamente suplimentare. Deci, pentru a stimula hematopoieză citokine utilizate - granulocite-macrofage și de stimulare a coloniilor granulocitare factori (filgrastim, molgramostin), precum și un număr de interleukine, și eritropoietina. Trebuie avut în vedere faptul că inhibarea hemopoiezei este îmbunătățită prin regimuri combinate de tratament - o combinație a mai multor medicamente antitumorale, radioterapie,
Când se utilizează cloroetilamină, se utilizează derivați de platină, se observă adesea greață, vărsături, pierderea apetitului și diareea. Pentru a opri aceste efecte, sunt utilizați antagoniști ai receptorilor serotonin 5-HT3 și blocanți ai receptorilor dopaminergici D2. În contact cu pielea și membranele mucoase, este posibilă iritarea și dezvoltarea abceselor, prin introducerea de soluții sub piele este posibilă necroza țesuturilor.
Una dintre trăsăturile caracteristice ale medicamentelor antitumorale este efectul lor imunosupresor, care poate slăbi apărarea organismului și poate facilita dezvoltarea complicațiilor infecțioase. Pentru a preveni posibilele infecții cauzate de suprimarea imunității, este posibil să se utilizeze antibiotice.
Trebuie remarcat faptul că utilizarea compușilor alchilați, precum și a altor medicamente antitumorale, se efectuează numai prin numirea unui oncolog și a unei instituții medicale specializate. În funcție de caracteristicile bolii, cursul, eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor antitumorale utilizate, schema de aplicare a acestora, doza, combinația cu alte medicamente se pot schimba.
Preparate - 1017; Nume comerciale - 93; Substanțe active - 23
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: