Începutul lucrării lui P. Ehrlich în chimioterapie este de obicei datată din 1899; înainte să se angajeze în aplicarea chimiei în biologie, iar problema selectivității era esențială pentru cercetarea sa. Mai întâi a studiat distribuția plumbului în țesuturile mamiferelor și a arătat că acesta se acumulează în principal în sistemul nervos central, apoi a apărut
lucrări remarcabile privind colorarea histologică. Se aplică încă metoda de colorare diferențială a leucocitelor și separarea lor în bazofile eozinofile, neutrofile și agranulocite, propuse de P. Zlfih. In aceeasi perioada, el a dezvoltat metode de colorare intravitala a tesuturilor (cu albastru de metilen si rosu neutru) si a relevat diferente in capacitatea de oxidare a diferitelor tesuturi. \
Pe baza studiilor imunologice experimentale, pe care le-a început în 1893, a creat o metodă exactă pentru standardizarea antitoxinului difteric. Ehrlich și-a stabilit scopul, de a învăța cum să trateze bolile infecțioase cu substanțe moleculare mici, atât de selective, încât, ca și "gloanțele magice", au lovit numai parazitul. El a considerat destul de natural că, dacă există substanțe simple care acționează diferit asupra diferitelor țesuturi umane, atunci pot fi sintetizate alte substanțe la fel de simple, care acționează diferit asupra unui om și a unui parazit. Referindu-se la substanțele cu conținut molecular scăzut, el a subliniat diferența dintre imunoterapie și chimioterapie. El considera sarcina imunoterapiei consolidarea apararii corpului, in timp ce scopul chimioterapiei a fost vazut intr-un atac direct asupra parazitului.
În 1901, Erlich a început să lucreze la crearea medicamentelor anti-canceroase cu un nivel scăzut de moleculare, dar, după câțiva ani, și-a încetat studiile, realizând că știința nu este încă pregătită să rezolve această problemă.
Prima lucrare a lui Ehrlich în chimioterapie a fost asociată cu utilizarea coloranților. Ca principal model experimental, a ales trypanosomiaza de soareci si a incercat sa-l trateze cu acridina, trifenilmetanul si colorantele azo si a primit rezultate pozitive.
În 1904, Ehrlich și Shiga au obținut un tratament pentru șoareci; Folosind trypanosomes în acest scop, colorantul poliasoic roșu trypan (6.1), care a devenit, prin urmare, primul medicament chimioterapeutic creat de mâinile omului; totuși, la oameni, roșu tripan a fost ineficient. După aceea, Ehrlich sa transformat în compuși organici ai arsenicului.
La începutul secolului, a existat ceva deja cunoscut despre acțiunea compușilor de arsenic asupra bolilor infecțioase. In 1902 g. Laveran, Mesnil introdus în șoareci infectați cu trypanosomes, acidul arsenios (HAsCb). Toți șoarecii au murit, dar "sănătoși", adică arsenic distruși și tripanozomi. În acel moment a fost privit ca un mare succes. In 1906, Thomas, Breinl a aratat ca arsenicul droguri Atoxil, acid para-Du- aminofenilarsono- (6.2), are un efect redus terapeutic în trypanosomiasis umane. Aceasta descoperire a condus Ehrlich pentru a începe un studiu sistematic a compușilor arsenicului, iar în 1910 a fost găsit un medicament pentru tratamentul sifilis arsfe- Namin (salvarsan) (6.3), o substanță cu număr de laborator 606 [Ehrlich, Hata, 1910]. O scurtă istorie a acestei descoperiri este după cum urmează: în 1905 Schaudinn a deschis agentul cauzator de sifilis - bacterii motili spirochete, pe care el a numit Treponema pallidum. Apoi, Hata (Japonia) a găsit o metodă de infectare a iepurilor cu această boală, care a pus la dispoziție un model de laborator de sifilis. (Trebuie remarcat faptul că succesul chimioterapiei este în mare parte datorită dezvoltării unor modele experimentale adecvate ale diferitelor boli.) În colaborare cu Hata P. Ehrlich a mers pentru a lucra cu cele mai simple (Trypanosoma) pentru a lucra cu o bacterie (Treponema), ținând cont de comun, care este, între aceste două specii: ambele sunt organisme extrem de mobile, a căror existență depinde în totalitate de metabolismul care are un ritm ridicat. Treponema a fost sensibil la acțiunea medicamentelor care conțin arsenic și ca urmare a studierii unui număr mare de compuși organici arsen a fost descoperit arsfenamin.
Arsphenamine, a cărei sinteză a fost descrisă în opera lui Ehrlich, Bertheim (1912), a fost stăpânită de industrie și pusă în vânzare sub numele de Salvarsan. Dezavantajul acestui preparat
Faptul că a fost ușor de oxidat de către aerul de oxigen într-un produs mai toxic (6.4).
Apoi a fost. a fost înlocuită cu osadfenarsină (6.4) - semnificativ mai selectivă și convenabilă pentru utilizarea de către substanța medicamentoasă
Astăzi nu există nici o îndoială că, în ciuda tuturor deficiențelor arshenaminei, apariția sa a fost prima realizare remarcabilă în chimioterapie și a deschis o nouă eră în tratamentul bolilor infecțioase. În acest succes, rolul de bază a fost jucat de abordarea cantitativă dezvoltată de Erlich la evaluarea acțiunii substanțelor medicinale.
Atunci când se caută medicamente care infectează selectiv parazit și nu gazda, P. Ehrlich a introdus conceptul de indice chimioterapeutic, la definit ca raportul dintre minimul curent la doza maximă tolerată. Astfel, o substanță care se întărește tripanozomiazei la șoareci la o doză de 2 mg / kg și nu are nici un efect letal la doze mai mici de 50 mg / kg, are un indice de 1/25 [Ehrlich, 1911]. Astfel, ideea de toxicitate selectivă [16] a dobândit posibilitatea cuantificării gradului de selectivitate (vezi secțiunea 6.2 privind dezvoltarea în continuare a abordărilor cantitative).
Trecând de la locul de muncă cu substanțe moleculare înalte pentru a lucra cu greutate moleculară mică, Ehrlich a folosit câteva prevederi ale ipotezei sale imunologice pentru a explica acțiunea substanțelor chemoterapeutice. El a sugerat asta
ele conțin, de asemenea, grupurile haptoforice și toxofile și blochează receptorii celulari, funcția normală a acestora fiind de a participa la nutriție și respirație a celulei [Ehplich, 1908].
P. Ehrlich a crezut că acțiunea medicamentului / substanței asupra celulei este o serie de reacții chimice convenționale (Secțiunea 8.0). Conceptul lui P. Erlich despre existența grupurilor chimice active în moleculele de substanțe medicinale și receptorii chimic activi specifici lor în celule a reprezentat un pas semnificativ în dezvoltarea științelor biologice. Teza sa, conform căreia compușii cu conținut scăzut de molecule ar trebui să fie substanțele medicinale cele mai eficiente, a fost confirmată ulterior: OMM-ul medicamentelor chimioterapeutice variază de la 140 la 1400 (și 1400 este o valoare neobișnuit de mare). În același timp, g-globulina, o proteină anticorp, are un OMM de 200.000.
În 1909, Ehrlich a declarat că acțiunea tripanocidala in vitro posedă derivați de arsenic trivalent și a sugerat că dacă ar fi posibil să se păstreze tripanosomele în cultură în viață pentru timpul necesar pentru recuperarea pentavalent arsenic la trivalent, de asemenea, ei ar fi fost activ în vitro. Totuși, la numai 15 ani după moartea lui Ehrlich, acest lucru a fost dovedit experimental, când s-au dezvoltat metode de cultivare fiabile cu tripanozomi. Ehrlich însuși capabil să arate că compușii pentavalent arsen prezintă o activitate in vitro, în cazul în care sunt preincubate în prezența țesutului hepatic cu proprietăți reducătoare, ceea ce explică activitatea acestor compuși in vivo.
Ehrlich, potrivit căruia interacțiunile chimice se află la baza mecanismului de acțiune al substanțelor medicamentoase, a fost dovedită după ce rezistența la substanțe medicamentoase a fost descoperită în laboratoarele sale (Secțiunea 6.5). P. Ehrlich a constatat că tripanosomul rezistent la acțiunea roșului de trypan nu îl absoarbe, în timp ce tripanozomii sensibili la acesta sunt colorați cu acest colorant roșu. Acest lucru ar putea însemna că paraziți care au dobândit rezistență ca urmare a selecției au pierdut gruparea lor chimică, prin care s-a efectuat interacțiunea cu colorantul. Ulterior, Erlich a descoperit două tulpini de tripanozomi, rezistenți la diferiți compuși aromatici de arsen. Nu exista rezistență încrucișată între aceste tulpini. Deoarece tripanosomele nu au fost considerate stabile la acțiunea derivaților anorganici care conțin arsen (HOAs = 0), Ehrlich a sugerat că: 1) rezistența datorată prezenței anumitor substituenți în nucleul benzenic; 2) acești substituenți (de exemplu, -NH2) determină capacitatea de arsen derivaților aromatici se acumulează în organism parazit, și 3) este responsabil de moartea grupării arsenoksidnaya parazit (-Ca = 0).
Ca urmare a acestor studii, a fost posibilă clarificarea structurii chimice a grupelor de rapactor și toxofilice ale compușilor arsenici organici selectivi care sunt numai derivați aromatici.
Ehrlich: Muir (1921); Browning (1955); Himmel-weit (J956), și, de asemenea, "Paul Ehrlich Centennial" (1954), ediția specială a Analelor Academiei de Științe din New York, 59, în care diferiți oameni de știință au făcut o evaluare a operelor lui Ehrlich și au vorbit astăzi despre dezvoltarea acestor lucrări.
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: