Rezistența la insulină este un răspuns biologic inadecvat al celulelor la acțiunea insulinei, cu o concentrație suficientă în sânge. Efectele biologice ale insulinei pot fi grupate în patru grupe:
- foarte rapid (secunde): hiperpolarizarea membranelor celulare, modificări ale transportului membranelor de glucoză și ioni;
- rapid (minute): activarea sau inhibarea enzimelor, ceea ce duce la predominarea proceselor anabolice (glicogeneza, lipogeneza și sinteza proteinelor) și inhibarea proceselor catabolice;
- lent (de la minute la ore): creșterea absorbției aminoacizilor prin intermediul celulelor, inducerea selectivă sau reprimarea sintezei enzimelor;
- cel mai lent (de la ore la zile): mitogeneza și multiplicarea celulelor (sinteza ADN, transcripția genelor).
Astfel, conceptul de rezistență la insulină nu se limitează la parametrii care caracterizează metabolismul carbohidraților, ci include și modificări ale metabolismului grăsimilor, proteinelor, funcției endoteliale, exprimării genelor,
- rezistenta la insulina fiziologica (varsta puberta, sarcina, dieta bogata in grasime, somn de noapte);
- metabolic (diabet zaharat tip 2 (DM), obezitate, decompensarea diabetului zaharat de tip 1, malnutriție severă, consumul excesiv de alcool);
- endocrină (tirotoxicoză, hipotiroidism, sindromul Cushing, acromegalie, feocromocitom);
- nonendocrine (hipertensiune esențială, ciroză, artrită reumatoidă, traume, arsuri, sepsis, intervenții chirurgicale).
Termenul „rezistența la insulină“ nu trebuie echivalat cu „sindromul rezistenței la insulină“ sau „sindrom metabolic“, așa cum este descris G. Reaven (1988) și care cuprinde: toleranța alterată la glucoză (sau diabet zaharat de tip 2), hipertensiunea, hiperuricemia, hipercoagulabilitate și microalbuminuria alte tulburări sistemice.
Conform ideilor moderne de rezistență a țesuturilor periferice (mușchi, ficat și țesutul adipos) la acțiunea insulinei sta la baza patogeneza diabetului de tip 2. Tulburările proceselor metabolice observate ca urmare a rezistenței la insulină în diabetul de tip 2 sunt prezentate în tabelul 1.
O creștere prelungită a nivelului de FFA are un efect dăunător direct asupra celulelor β ale pancreasului, care este descris ca un efect de lipotoxicitate, care are ca rezultat o scădere a capacității secretoare a celulelor β ale insulelor pancreatice.
Starea de rezistență la insulină și un risc ridicat de apariție a diabetului de tip 2 este caracteristică persoanelor cu distribuție viscerală, mai degrabă decât periferică, a țesutului gras. Poate că acest lucru se datorează caracteristicilor biochimice ale țesutului adipos visceral: reacționează prost la efectul antilipolitic al insulinei. În țesutul adipos visceral, a existat o creștere a sintezei factorului de necroză tumorală, care reduce activitatea tirozin kinazei receptorului de insulină și fosforilarea proteinelor SIR. Hipertrofia adipocitelor cu obezitate abdominală conduce la o schimbare în conformația moleculei receptorului de insulină și la întreruperea legării sale la insulină.
Tactica tratamentului diabetului de tip 2 trebuie să vizeze normalizarea proceselor patogenetice care stau la baza acestei boli, adică reducerea rezistenței la insulină și îmbunătățirea funcției celulelor β.
În prezent, există metode non-farmacologice și farmacologice pentru corectarea rezistenței la insulină. Metodele non-farmacologice includ o dietă cu conținut scăzut de calorii, care vizează reducerea greutății corporale și activitatea fizică - temelia pe care se bazează tratamentul tuturor pacienților cu diabet zaharat de tip 2 cu rezistență la insulină. Reducerea greutății poate fi realizată prin observarea unei diete cu conținut scăzut de calorii care conține mai puțin de 30% grăsimi, mai puțin de 10% grăsimi saturate și mai mult de 15 g / kcal fibră, precum și exerciții fizice regulate.
In faza de deschidere a bolii, pentru a reduce formarea unei secreție stabilă a celulelor beta pancreatice, in special in supraponderali sau obezitatea, tratamentul de alegere sunt agenți care reduc rezistența la insulină a țesuturilor periferice. Acest grup de medicamente include biguanidele și tiazolidindionele (glitazone).
În Rusia, ca și în toate țările lumii, din grupul cu biguanide se utilizează numai metformină (syophore, glucophage, gliiformin).
Indicatii pentru numirea metforminului este diabetul de tip 2 pe fondul greutatii corporale excesive sau a obezitatii, cu compensarea necorespunzatoare a metabolismului carbohidratilor in contextul dietei si exercitiilor fizice.
Doza zilnică inițială de metformină este de 500 mg. După o săptămână de la începerea tratamentului, în absența efectelor secundare, doza de medicament este crescută. Doza zilnică maximă a medicamentului este de 3000 mg. Luați medicamentul de 2-3 ori pe zi în timpul meselor, ceea ce este extrem de important pentru o eficiență maximă a utilizării. Durata medicamentului este de 8-12 ore.
Printre efectele secundare ale metforminei, diareei, tulburărilor dispeptice, gustului metalic în gură trebuie observate. Efectele secundare dispar, de obicei, cu o scadere a dozei de medicament. Diareea persistenta este o contraindicatie pentru retragerea de droguri.
Inhibând gluconeogeneza, biguanide promova creșterea lactatului, piruvatului, alanină (de substanțe care sunt precursori la glucoză în procesul de gluconeogeneză), care, în cazuri rare poate duce la acidoză lactică. Riscul creste acidoză lactică cu doze prea mari la recepție, la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, precum și în prezența afecțiunilor însoțite de hipoxie a țesuturilor.
Contraindicatiile metforminul este disfuncție renală (scăderea clearance-ului creatininei mai mic de 50 ml / min sau creșterea valorilor creatininei serice peste 1,5 mmol / l), abuzul de alcool, sarcina, lactația, precum și condiții hipoxice de orice natură: insuficiență circulatorie, insuficiență respiratorie , anemie, infecție acută, infarct miocardic acut, șoc, administrarea intravenoasă a agenților de contrast iodate.
Studiile din ultimii ani au arătat că frecvența creșterii letale a nivelului sanguin al acidului lactic față de tratamentul pe termen lung cu metformin este de numai 0,084 cazuri la 1000 de pacienți pe an. Respectarea contraindicațiilor la numirea metforminei elimină riscul acestei complicații.
Metformina poate fi utilizată în monoterapie sau în asociere cu sulfoniluree la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Combinația dintre propîlparaben și sulfonilureice este rațională, deoarece efectul asupra ambelor legături ale patogeneza diabetului de tip 2: stimulează secreția de insulină și îmbunătățește sensibilitatea țesuturilor la insulină. În prezent, s-au dezvoltat și se utilizează în mod activ preparate combinate cu o doză fixă de metformină și derivați de sulfoniluree:
- glibomet (glibenclamid 2,5 mg + metformin 400 mg);
- Glucovani (glibenclamid 2,5 mg + metformin 500 mg, glibenclamid 5 mg + metformin 500 mg);
- metaglip (glipizid + metformin).
Preparatele combinate au o serie de avantaje. Datorită dozelor terapeutice mai mici ale medicamentelor combinate, se observă o mai mare tolerabilitate a acestora și se observă mai puține efecte secundare decât în cazul administrării monoterapiei sau administrarea separată a medicamentelor combinate. Atunci când se administrează medicamente combinate, se observă o mai mare conformitate, deoarece numărul și multitudinea de aporturi de medicamente tabletate scade. Utilizarea medicamentelor combinate face posibilă prescrierea terapiei cu trei componente. Prezența dozelor diferite ale preparatelor care alcătuiesc preparatul combinat (ca și preparatul glucosan) face posibilă o selecție mai flexibilă a raportului optim și dorit al preparatelor combinate. Cu toate acestea, o doză strict stabilită de medicamente cauzează, în același timp, o serie de dificultăți atunci când este necesară modificarea dozei numai a unuia dintre preparatele combinate.
De asemenea, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, metformina poate fi utilizată în asociere cu insulină în cazul rezistenței severe la insulină, ceea ce îmbunătățește compensarea metabolismului carbohidraților.
acțiunea glitazonele menită să depășească rezistența la insulină și îmbunătățirea funcției β-celulelor, conduce nu numai pentru a menține un control glicemic satisfăcător, dar, de asemenea, preveni progresia bolii, reducerea în continuare a funcției β-celule si macrovasculare progresia complicatiilor. Influențarea practic toate componentele sindromului metabolic, glitazonele potential reduce riscul de boli cardiovasculare.
În prezent, sunt înregistrate și aprobate două medicamente din grupul de tiazolidindione: pioglitazonă (actos) și rosiglitazonă (avandia).
Indicarea utilizării glitazonelor ca monoterapie este diabetul de tip 2 nou diagnosticat, cu semne de rezistență la insulină atunci când dieta este ineficientă și regimul de efort fizic. Glitazonele sunt indicate ca terapie combinată în absența unui control glicemic adecvat atunci când se administrează derivați de metformină sau sulfoniluree. Pentru a îmbunătăți controlul glicemic, se poate folosi și o combinație triplă (glitazone, metformin și sulfoniluree).
Dozele recomandate de tiazolidindioni sunt prezentate în Tabelul 2. Medicamentele pot fi luate cu sau fără alimente sau între mese de 1 sau 2 ori pe zi. Nivelul glucozei scade treptat, efectul maxim se dezvoltă în 6-8 săptămâni. Preparatele sunt eficiente și bine tolerate și la pacienții vârstnici cu diabet zaharat de tip 2 (peste 65 de ani).
Contraindica utilizarea tiazolidindionelor sunt: diabetul de tip 1, sarcina și alăptarea, cetoacidoza, creșterea transaminazelor hepatice mai mult de 2,5 ori, insuficienta cardiaca de clasa a III-IV.
Nici pioglitazona și rosiglitazona nu prezintă hepatotoxicitate.
Cu toate acestea, atunci când se prescriu medicamente din grupul de glitazone, este necesară monitorizarea funcției hepatice înainte de tratament. Creșterea nivelului de alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) este mai mare de 2,5 ori contraindicație pentru atribuirea glitazonele. Monitorizarea regulată a enzimelor ALT, AST în timpul tratamentului nu este prezentată, dar poate fi efectuată la recomandarea medicului pentru indicații individuale. Creșterea activității ALT pe fondul tratamentului de mai mult de 3 ori necesită întreruperea consumului suplimentar de droguri.
Aportul de glitazone a fost însoțit de o creștere moderată a greutății corporale, dar a existat o îmbunătățire a controlului glicemic și îmbunătățirea utilizării glucozei prin țesuturi. În medie, luând rosiglitazonă, există o creștere a greutății corporale cu 1-4 kg în primul an. La administrarea de rosiglitazonă în asociere cu metformin, creșterea în greutate a fost de obicei mai mică. Este important de observat că creșterea greutății corporale se datorează creșterii grasimilor subcutanate, în timp ce greutatea grăsimilor abdominale scade.
La un număr mic de pacienți, aportul de glitazone poate fi însoțit de apariția anemiei și umflarea.
Reprezentantul noii generații de glitazone este rosiglitazona (avandia). Spre deosebire de pioglitazonă rosiglitazona este mai selectiv pentru receptorii PPAR-are afinitate de legare mult mai mare PPAR-receptori (40-100 ori mai mare decât pioglitazona) la o concentrație mai mică de medicament în sânge. Diferitele mecanisme de metabolizare a acestor două medicamente sunt de asemenea diferite. Rosiglitazona metabolizate izoenzimă citocromului P450, în principal CYP3S8, într-o măsură mai mică - CYP2C9, în timp ce pioglitazona este metabolizat de CYP3A. La concentrațiile terapeutice ale rosiglitazonei din sânge, alte izoenzime ale citocromului P450, inclusiv CYP3A4, nu sunt inhibate. Aceasta înseamnă că probabilitatea de interacțiune a rosiglitazonei cu alte medicamente este scăzută. Spre deosebire de rosiglitazonă pioglitazona nu are nici un efect asupra digoxinei formakokinetiku, nifedipina, ranitidina, etinilestradiol, noretindronă.
Astăzi am primit o mulțime de date care indică faptul că utilizarea gliatazone compensează nu numai pentru metabolismul carbohidraților pentru pacientii cu diabet zaharat, dar creează, de asemenea condițiile pentru blocarea mecanismelor care duc la dezvoltarea complicațiilor macro și microvasculare, și, astfel, extinde indicațiile pentru utilizarea acestui medicament în utilizarea clinică.
combinație glitazonele cu sulfonilureice poate influența două link-ul principal în patogeneza diabetului de tip 2: insulină spori secreție (sulfonilureice) și crește sensibilitatea țesuturilor la insulină (glitazonele). În viitorul apropiat apariția companiei de droguri combinat GlaxoSmithKline - avandarila (rosiglitazonă și glimepiridă).
Acționând pe aproape toate componentele sindromului metabolic, glitazonele contribuie la reducerea riscului de a dezvolta și progresa bolilor cardiovasculare.
S-au dezvoltat cu succes pregătirile unui nou grup - glitazarii. Spre deosebire de glitazone, acești compuși sunt agoniști dubli, adică stimulează nu numai receptorii PPARy, dar și receptorii PPARa. Preparatele se influențează în mod activ recuperarea carbohidraților și lipidelor metabolismului la pacienții cu diabet de tip 2, au un efect benefic asupra prevenirii și complicațiilor vasculare. Studiile clinice efectuate privind utilizarea tezglitazarului și a muraglitazarului au demonstrat eficacitatea lor bună.
IV Kononenko, candidat la Științe Medicale
OM Smirnova, doctor în științe medicale, profesor universitar
ENTS RAMS, Moscova
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: