Mecanismele de îmbătrânire celulară și etapele sale
W. Shakespeare. probabil cel mai bine caracterizat procesul de îmbătrânire, descris în mod delicat cele șapte perioade de vârstă. Totul începe de la momentul concepției, apoi organismul se ridică treptat, apoi începe procesul, ducând la o pierdere completă a funcțiilor corpului și se termină cu moartea.
Procesul de îmbătrânire celulară poate fi prezentat ca o acumulare progresivă de tulburări subletale de mulți ani, determinând o scădere a capacității celulei de a răspunde la deteriorare sau de a duce la moartea sa.
Îmbătrânirea celulelor este rezultatul unei scăderi progresive a funcției și viabilității sale cauzate de anomalii genetice și acumularea de leziuni în celulă și molecule ca urmare a influențelor externe.
Studiile asupra modelelor experimentale de îmbătrânire au făcut posibilă stabilirea faptului că îmbătrânirea este un proces reglementat, controlat de un număr limitat de gene și de anomalii genetice care stau la baza sindroamelor de îmbătrânire prematură. Aceste date sugerează relația îmbătrânirii cu anumite schimbări.
Modificări care promovează îmbătrânirea celulelor.
- reducerea replicării celulelor. Conceptul conform căruia cele mai multe celule normale au o capacitate redusă de replicare a fost dezvoltat atunci când a studiat un model experimental simplu de îmbătrânire. Fibroblastele umane normale atunci când sunt transferate în cultura de țesut au un potențial de fisiune limitat.
După un număr fix de diviziuni, toate celulele somatice rămân în starea terminală necondiționată, numită îmbătrânire fiziologică. Celulele copiilor trec mai multe cercuri de replicare decât celulele persoanelor în vârstă. Celulele pacienților cu sindrom Werner (o boală rară caracterizată prin semne de îmbătrânire prematură) au încălcări ale replicării ADN și o capacitate semnificativă de împărțire.
Este încă necunoscut de ce îmbătrânirea corpului este asociată cu îmbătrânirea progresivă a celulelor. Poate că acest lucru se datorează replicării incomplete a capetelor cromozomilor (scurtarea telomerilor) în diviziunea celulară, ceea ce duce în cele din urmă la stoparea ciclului celular.
Telomerele sunt secvențe de ADN repetate scurte (TTAGGG) localizate la capetele liniare ale cromozomilor, necesare pentru a asigura replicarea completă a capetelor cromozomilor și pentru a le proteja de topire și degradare. În timpul replicării celulelor somatice, o mică parte a telomerilor nu se dublează, iar telomerul devine mult mai scurt. În acest sens, capetele cromozomilor sunt percepute ca ADN rupt, care activează răspunsul la deteriorarea ADN-ului și semnalul de stopare a ciclului celular.
În mod normal, lungimea telomerului este menținută prin adăugarea de nucleotide a enzimei telomerazei. Telomeraza este un complex specializat de ARN-proteină care utilizează ARN propriu pentru a adăuga nucleotide la capetele cromozomilor. Activitatea telomerazei inhibă proteinele reglatoare, care controlează lungimea telomerilor și prelungesc prelungirea inutilă. Activitatea telomerazei este ridicată în celulele germinale și este prezentă într-o măsură nesemnificativă în celulele stem, dar este practic absentă în celulele somatice.
Întrucât în diviziunea celulelor somatice, telomerii lor devin mai scurți, celulele părăsesc ciclul celular, ceea ce duce la imposibilitatea de a obține celule noi pentru a înlocui cele deteriorate. Astfel, acumularea de celule vechi și epuizarea celulelor stem ca rezultat al îmbătrânirii celulelor contribuie la îmbătrânirea întregului organism. Pe de altă parte, se știe că telomeraza este activată în celulele tumorale, iar lungimea telomerilor devine constantă. Acest lucru ne-a permis să presupunem că stabilitatea lungimii este o condiție importantă, poate cea mai importantă, pentru dezvoltarea tumorii.
Cu toate acestea, relația dintre activitatea telomerazei și lungimea telomerilor cu îmbătrânire și creșterea tumorală nu a fost încă explorată pe deplin.
Îmbătrânirea replicativă poate fi de asemenea indusă prin creșterea expresiei inhibitorului ciclului celular pl6 / INK4a și a deteriorării ADN (vezi mai jos). Cum sunt implicați acești factori în procesul de îmbătrânire normală;
- acumularea de leziuni metabolice și genetice. Durata de viață a unei celule depinde de echilibrul dintre leziuni ca rezultat al proceselor metabolice din celulă și răspunsurile moleculare de protecție care pot elimina daunele. Formele active de oxigen sunt un grup de produse toxice ale metabolismului normal.
Aceste produse secundare de modificare covalentă oxidative fosforilarea cauza proteinelor, lipidelor și a acizilor nucleici (vezi. De mai sus). deteriorare sporită oxidativ poate fi un rezultat al expunerii repetate la factorii externi (de exemplu, radiații ionizante) și disfuncția mitocondrială sau reducerea îmbătrânirii protecției antioxidante furnizat, cum ar fi vitamina E si glutation peroxidazei.
Cantitatea de leziuni oxidative. crescând odată cu vârsta, poate fi o cauză importantă a îmbătrânirii. Acest fapt este confirmat de următoarele observații:
(1) durata de viață a diferitelor forme de organisme este corelată invers cu nivelurile de O2 produse de mitocondrii;
(2) supraexprimarea enzimelor antioxidante SOD și catalază prelungește durata de viață a formelor transgenice ale acoperișului Drosophila. Radicalii liberi pot afecta negativ ADN-ul, ceea ce duce la defalcarea și instabilitatea genomului, afectând astfel funcțiile celulare.
Răspunsurile de protecție contrabalansează deteriorarea progresivă a celulelor. cea mai importantă dintre acestea este repararea ADN-ului deteriorat. Deși leziunea ADN-ului este în principal restabilită de enzime endogene, reparatoare de ADN, unele dintre ele se acumulează în celulele cu vârsta. Importanța reparării ADN în procesul de îmbătrânire este dovedită.
La pacienții cu sindrom Werner (o prematura sindroamelor imbatranire) gena produce helicase ADN defect - o proteină implicată în replicarea și repararea ADN-ului si a altor procese in timpul nerăsucirea ADN-ului. Defectul acestei enzime cauzeaza o acumulare rapida a leziunilor cromozomiale care pot simula leziuni care apar în timpul îmbătrânirii normale. Instabilitatea genetică a celulelor somatice este caracteristic altor tulburări în care pacientul prezintă semne de îmbătrânire, cum ar fi ataxia-telangiectazia, in care genele mutante codifică proteine implicate în repararea ADN-ului dublu-pauze Strand.
Astfel, relația dintre daunele metabolice cumulative și răspunsul la acestea poate determina rata de îmbătrânire a unei persoane. În acest scenariu, îmbătrânirea poate fi amânată prin reducerea acumulării daunelor sau prin întărirea răspunsului la acestea.
Odată cu vârsta, se acumulează nu numai daune ale ADN. dar și organele celulare. În parte, acest lucru poate fi rezultatul unei scăderi a funcției proteazomului, eliminând proteinele intracelulare anormale și nedorite.
Studiile asupra modelelor de organisme (de la drojdie la mamifere) au arătat că cel mai eficient mod de a prelungi viața este reducerea caloriilor. Mecanismul acestui lucru este încă necunoscut, dar efectul reducerii caloriilor asupra longevității este probabil mediat de o familie de proteine sirtuin. Sirtuinele au activitate de histon deacetilază și se crede că ele determină exprimarea mai multor gene ale căror produse sporesc speranța de viață.
Aceste produse sunt reprezentate de proteine. care cresc activitatea metabolică, reduc apoptoza, stimulează plierea proteinei și inhibă efectele adverse ale ROS. Sirtuins crește, de asemenea, sensibilitatea la insulină și metabolismul glucozei și pot fi ținte în tratamentul diabetului zaharat. Iubitorii de vinuri vor fi bucuroși să audă că componentele vinului roșu activează sirtuinele, prelungind astfel viața unei persoane.
Alți cercetători au descoperit că astfel de factori de creștere. ca factor de creștere asemănător insulinei, și căile de semnalizare intracelulare induse de sirtuine afectează, de asemenea, speranța de viață. Factorii de transcripție activi prin semnale de la receptorii de insulină pot induce gene care scurtează viața, astfel încât mutațiile receptorilor de insulină o prelungesc. În prezent, toate aceste aspecte sunt un domeniu de cercetare activă.
Diferite forme de schimbări celulare și reacții adaptive. acoperă o gamă largă - de la adaptările dimensiunii celulare, creșterii și funcționării până la deteriorarea și apoptoza reversibilă și ireversibilă a celulelor, modificări patologice în organele celulare și acumulările intracelulare, inclusiv pigmentarea. Aceste modificări sunt menționate în următoarele capitole din descrierea clinică a bolilor, deoarece Toate afectările organelor apar ca urmare a modificărilor în structura și funcțiile celulei.
(A) Telomeraza direcționează sinteza ADN dependentă de ARN, în care nucleotidele sunt adăugate la un lanț la sfârșitul cromozomului. Lantul nou sintetizat este completat de ADN polimeraza.
(B) ipoteza telomeres / telomerazei și capacitatea proliferativă a celulelor.
Lungimea telomerilor se opune numărului de diviziuni celulare. Atât celulele germinale cât și cele stem conțin telomerază, dar numai celulele germinative au niveluri semnificative ale acestei enzime pentru a stabiliza complet lungimea telomerilor.
În celulele somatice normale, telomerazele nu sunt active, telomerele sunt scurtate cu fiecare diviziune celulară ulterioară, până când celula intră în faza de stopare a ciclului celular sau devine veche.
Activarea telomerazei în celulele tumorale conduce la o scurtare a telomerilor și limitează capacitatea de a diviza celulele somatice normale.