(73) Titularul (titularii) brevetului:
Societatea pe acțiuni închisă "Biocom" (RU)
(54) FORMA FARMACEUTICĂ SOLIDĂ A CLOUDSIEI ȘI METODA DE PRODUCȚIE
Invenția se referă la domeniul industriei farmaceutice și se referă la o formă de dozare solidă având activitate antiagregantă care cuprinde, în% masă: sulfat de hidrogen de clopidogrel 15-45; celuloză microcristalină - 7-20; talc - 1-3; sodiu croscarmeloză - 1-4; polivinilpirolidonă cu greutate moleculară scăzută - 0,3-10; acidul stearic și / sau sărurile acestuia - 0,5-1; lactoza, restul și o cochilie conținând, în masă%: dioxid de titan, 8-30; polietilen glicol 6-28; talc - 5-25; carmină - 03-2,5; galben lac de aluminiu - 0,05-1; vopsea de aluminiu roșu - 0,01-0,5; galben aluminiu galben-chinolină - 0,01-0,05; alcool polivinilic - restul. Se prezintă, de asemenea, o metodă pentru prepararea acestei forme de dozare. 2 N. și 5 z.p. f-ly, 2 tab.
Invenția se referă la industria farmaceutică, și anume într-o formă de dozare solidă, cu eliberare imediată având antiagregant acțiune, pentru prevenirea tulburărilor ischemice la pacienții cu ateroscleroză, și o metodă de preparare a acesteia.
Clopidogrelul este administrat intern la 75 mg pe zi, indiferent de aportul alimentar. Tratamentul cu clopidogrel trebuie să înceapă în câteva zile până la 35 de zile la pacienții după infarctul miocardic și de la 7 zile până la 6 luni la pacienții după accident vascular cerebral ischemic. Pacienții cu sindroame coronariene acute fără ST clopidogrel supradenivelare trebuie inițiat cu o doză unică de 300 mg, și apoi să continue doza de 75 mg pe zi în asociere cu acid acetilsalicilic în doză de 75-325 mg pe zi. Nu este necesară corectarea dozei de clopidogrel la pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală. Durata tratamentului cu clopidogrel nu este stabilită, dar regimurile de tratament sunt utilizate până la 12 luni. Efectul maxim se observă după 3 luni de la administrarea medicamentului.
La inghitire, clopidogrelul este absorbit rapid. Timpul până la atingerea concentrației maxime în serul de sânge este atins aproximativ o oră după administrare. Absorbția este de aproximativ 50% și nu depinde de ingestia simultană. Majoritatea clopidogrelului și a principalului său metabolit (98% și, respectiv, 94%) se leagă în mod reversibil la proteinele plasmatice din plasmă. Clopidogrelul este un promedicament. Metabolitul activ - derivatul de tiol - se formează prin oxidarea clopidogrelului la oxoxlopidogrel urmată de hidroliză. Această oxidare are loc cu participarea citocromului P450. Un metabolit activ care poate fi izolat in vitro rapid și ireversibil se leagă la receptorii plachetare și inhibă agregarea lor. Nu este detectat în ser. După administrarea unică sau repetată cu urină, 50% este alocată și cu fecale - 46% din doza administrată de clopidogrel. Timpul de înjumătățire al metabolitului principal după o administrare unică sau repetată de clopidogrel este de 8 ore.
medicamente pentru clopidogrel sunt utilizate pentru prevenirea evenimentelor ischemice la pacienții cu ateroscleroză (infarct miocardic, accident vascular cerebral, tromboză, boală arterială periferică, moarte subită cardiovasculară), inclusiv accident vascular cerebral ischemic (de la 7 zile la 6 luni), infarct miocardic (de la câteva zile până la 35 de zile după infarct), împotriva bolii diagnosticate arteriala periferica si sindrom coronarian acut (SCA) fără a ridica segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără dinte Q) în combinație cu atsetils acidul alicilic.
Un obiect al prezentei invenții este de a furniza o formă solidă de dozaj de hidrogen sulfat de clopidogrel sub formă de tablete cu rezistență mecanică ridicată și, în același timp, o eliberare rapidă a componentei active. Dizolvarea rapidă (biodisponibilitate ridicată), a substanța activă clopidogrel prevede o reducere a timpului până la debutul efectului terapeutic este obținut prin compoziția atent aleasă și calitativă și raport cantitativ a componentelor auxiliare.
Selectarea aditivilor specifici pentru o formă solidă de dozare hidrogensulfat clopidogrel complicată de faptul că substanța activă farmacologic nu posedă o bună fluiditate, astfel încât distribuirea substanței în formulare este neuniformă. În plus, sulfat acid de clopidogrel prezintă proprietăți agresive: în comprimarea directă adera și presa instrument care provoacă la rugină.
În acest context, este destul de dificil să se aleagă substanțe auxiliare adecvate pentru crearea unei forme de dozaj de hidrogen sulfat de clopidogrel care să îndeplinească toate cerințele GF XI, care este simplu în proiectarea instrumentală.
Problema este rezolvată prin aceea că forma de dozare solida avand efectul antiaggregation, constă dintr-un miez, care conține ca clopidogrel substanță activă sub formă de hidrogensulfat sării sale farmaceutice și componente auxiliare - lactoză, celuloză microcristalină (MCC), talc, acid stearic și / sau acestuia . săruri și un înveliș, în care miezul mai cuprinde croscarmeloză sodică (primellozu), polivinilpirolidonă cu greutate moleculară scăzută (PVP) în următorul raport,% în greutate:
sarcini în forme particulare de realizare ale invenției se realizează prin aceea că în compoziția formulării utilizate două mărci de lactoză - lactoză „200 mesh“ și lactoză „Spreydray“.
În realizările particulare ale invenției, obiectul prezentei invenții se realizează prin aceea că se utilizează un sistem de pulverizare finisat "Opadrai II" pentru a prepara învelișul formei de dozare revendicate.
Sarcina este rezolvată de asemenea printr-o metodă de producere a unei forme de dozare solidă, cuprinzând granularea umedă a amestecului de pulbere de sulfat acid de clopidogrel și o parte din lactoză anterior preparată o soluție apoasă de polivinilpirolidonă de greutate moleculară joasă, umed granulat uscarea, cernerea și măcinarea, amestecarea produsului rezultat cu restul de lactoză, MCC și croscarmeloza de sodiu, urmat de pudrare un amestec de acid stearic și talc și / sau sărurile sale, în timp ce tabletarea obținerea desprăfuire tablete nnyh și coajă care se aplică prin pulverizarea unei suspensii apoase care conține alcool polivinilic, dioxid de titan, polietilenglicol, talc, carmin, lac de aluminiu galben, lac de aluminiu roșu și chinolină lac de aluminiu galben.
În realizări particulare, obiectul se realizează prin aceea că, în timpul primei etape a metodei revendicate de granulare umedă utilizând lactoza reprezentată de marca de lactoză „200 mesh“, iar în a doua etapă de procedeu amestecare obținut în primul produs din etapa cu auxiliarilor rămași se adaugă lactoză " Spraydrive. "
Selecția aditivilor specifici adecvați pentru prepararea unei compoziții farmaceutice de sulfat acid de clopidogrel într-o formă de dozare solidă este cauzată nu numai de necesitatea componentei auxiliare compatibile cu substanța activă, substanța deprivare proprietățile sale corozive, asigura uniformitatea de dozare și formarea unei tablete solide, dar, de asemenea, atinge rata de eliberare ridicată clopidogrel pentru a asigura accesibilitatea aspirație.
Principalele auxiliare de formare în compoziția formei de dozare solidă revendicată sunt lactoza și celuloza microcristalină.
Formele de formare a substanțelor au o bună fluiditate și o compresibilitate, astfel că ele creează masa și volumul necesar și contribuie la conservarea unei anumite forme de tabletă.
Ca liant într-o formă de dozare solidă, se utilizează polivinilpirolidonă cu greutate moleculară mică.
Acțiunea liantului se datorează capacității de a adera substanțele auxiliare și ingredientul activ în timpul procesului de granulare, ceea ce facilitează reținerea particulelor individuale împreună și formarea ulterioară a granulelor, rezultând o creștere a rezistenței tabletelor.
Un amestec de agenți de formare și o componentă de liant în rapoarte cantitative mai mari decât cei revendicați nu asigură o bună viteză de eliberare a substanței active și, în cazuri mai mici, proprietățile de stabilitate și de modelare ale tabletei se deteriorează.
Ca o substanță care să permită ruperea mecanică rapidă a tabletelor într-un mediu lichid, eliberarea rapidă a substanței active și absorbția rapidă a acesteia și, în consecință, asigurarea efectului terapeutic este aplicat croscarmeloză sodică (primelloza).
Acțiunea de croscarmeloză de sodiu ca dezintegrant, datorită faptului că, datorită capacității sale de absorbție ridicată crește porozitatea tabletei datorită formării de pori hidrofili prin care lichidul pătrunde în tabletă și îl distruge.
Prezența croscarmelozelor sodice în cantitatea cerută creează condiții optime pentru penetrarea în porii fluidului și asigură o absorbție accelerată a sulfatului de clopidogrel. Croscarmeloza de sodiu în rapoarte cantitative mari decât cele revendicate nu asigură rata de eliberare necesară a substanței active și, în cazul mai mic, afectează solubilitatea tabletei și, ca urmare, reduce viteza de eliberare a substanței active.
Ca agenți de prăfuire care protejează scula de presare să se lipească pe poansoanele masa tabletei și pereții matricelor și greutatea tabletei a da o fluiditate, este utilizat talc și acid stearic și / sau sărurile acestuia, de preferință stearat de magneziu.
Utilizarea acidului stearic și / sau sarea acestuia și talc în cantitățile menționate asigură o masă uniformă comprimat ieșire din buncăr în matricea care asigură precizia dozării substanței active, ajută la atenuarea ejectarea tabletelor din matriță, previne formarea zgârieturi de pe fețele matricei, previne lipirea masei tabletei la pereții dălți și matrice, precum și aglomerarea de particule între ele. De asemenea, glisanți elimina încărcării electrostatice de particule de substanțe care îmbunătățesc și fluidității.
Deoarece acidul stearic și sărurile sale sunt substanțe hidrofobe, ele fac dificilă penetrarea structurii poroase a tabletei, care degradează dezintegrarea acesteia. Prin urmare, mai mult decât sa spus, cantitatea acestor substanțe agravează dezintegrarea formei de dozare și o cantitate mai mică agravează fluiditatea.
Tabelul 1 prezintă un exemplu de compoziție a medicamentului clopidogrel hidrogen sulfat într-o formă de dozare solidă preparată conform invenției revendicate.
Lanț aluminiu galben de culoare galinată
O variantă de realizare a invenției prin metoda revendicată pentru prepararea unei forme de dozare solide este prezentată mai jos.
Granulatorul este încărcat cu lactoză "200 Mesh" și hidrogen sulfat de clopidogrel. Amestecul de pulbere s-a amestecat și umezit soluție apoasă preparată anterior de polivinilpirolidonă cu greutate moleculară mică, în timpul agitării, amestecul a fost frecat utilizând o sită cu diametrul găurii de 0,8-1,0 mm. Granulele rezultate au fost uscate la o temperatură de 45-50 ° C până la un conținut de umiditate reziduală de cel mult 2,0%. Granulele uscate sunt supuse unui proces de calibrare prin cernere și măcinare utilizând o sită cu diametrul găurii de 0,5-0,8 mm.
În a doua etapă a procedeului produsului obținut a fost încărcat într-un amestecător, a adăugat lactoză „Spreydray“, celuloză microcristalină și croscarmeloză sodică și efectuarea unei amestecarea completă a componentelor pentru a obține uniformitatea distribuției lor în masa tabletei și, în consecință, precizia de dozare. Pentru distribuția uniformă a componentelor libere de amestecare în etapa a doua este efectuată timp de 90 de minute.
Apoi se adaugă talc și stearat de magneziu la mixer. După terminarea amestecării și prafului, masa omogenă de tabletă obținută este trimisă în etapa de tabletare.
Rezistența mecanică a tabletei depinde de presiunea de compactare aplicată pentru tabletare. Conform metodei, în invenția revendicată, presarea progresivă este utilizată predominant, adică crescând treptat, într-o mașină de tabletare rotativă. Tabletarea se realizează cu desprafuirea simultană a tabletelor rezultate.
Acoperirea tabletelor de miez este efectuată într-o mașină de tip tambur. Film formând o suspensie apoasă care conține alcool polivinilic, dioxid de titan, polietilenglicol, talc, carmin, lac de aluminiu galben, lac de aluminiu roșu și chinolină lac galben aluminiu, este pulverizată prin duze pe tablete, care sunt uscate simultan cu aer cald, la o agitare constantă într-un tambur perforat rotativ.
Tabelul 2 prezintă compoziția comprimatelor din intervalele revendicate, care au fost supuse unor studii privind indicii: dezintegrare, dizolvare, rezistență, rezistență la abraziune și stabilitate la depozitare.
Toate tabletele au rate ridicate de solubilitate a substanței active (rata FAK - cel puțin 70% (Q) în 45 de minute) și tabletele de dezintegrare (rata FAK - nu mai mult de 30 minute): Formularea 1 - 99,6% pentru tableta cu dezintegrare în timp de 8 45 min, formulare 2 - 99,1% pentru tableta cu dezintegrare in cadrul 8:57 min, formularea 3 - 98,9% pentru tableta cu dezintegrare in cadrul 8:51 min, formularea 4 - 99,5% pentru tableta cu dezintegrare in cadrul 8:50 min, formularea 5 - 99,3% cu dezintegrarea tabletei timp de 8:52 min; Formularea 6 - 99,7% cu dezintegrarea tabletei timp de 8:47 min; Formularea 7 - 99,2% cu dezintegrarea tabletei timp de 8:48 min.
Tabletele, ale căror compoziții sunt date în tabelul 2, au rezistență ridicată la rezistență la abraziune:
Rezistența formulării 1 - 65 N, rezistența la abraziune - 99,1%; Rezistența formulării 2 - 67 N, rezistența la abraziune - 99,2%; Rezistența formulei 3 - 69 N, rezistența la abraziune - 99,3%; Rezistența formulării 4 - 70 N, rezistența la abraziune - 99,7%; Rezistența formulării 5 - 68 N, rezistența la abraziune - 99,8%; Rezistența formulei 6 - 70 N, rezistență la abraziune - 99,5%; Rezistența formulării 7 - 69 N, rezistența la abraziune - 99,3%.
Toate formulările enumerate în Tabelul 2 au arătat stabilitatea la depozitare timp de 3 ani.
selectat cu atenție compoziția calitativă și raportul cantitativ al componentelor cauzează pentru a obține o formă solidă de dozare hidrogensulfat clopidogrel, îndeplinind toate cerințele XI GF, adaptabilitatea ridicată a producției utilizând excipienți disponibile, asigurând în același timp un nivel ridicat de dezintegrare viteză și cu eliberare rapidă tablete de substanță activă.
Prezenta metodă asigură mecanizarea completă a procesului de fabricare, productivitatea ridicată, puritatea și igiena tabletelor, precizia dozării și eliberarea rapidă a substanței active, stabilitatea bună a formei de dozare solidă în timpul depozitării.
1. Formă de dozare solidă având activitate antiaggregation, constând dintr-un miez care conține, ca substanță activă hidrogensulfat clopidogrel și aditivi dorit, inclusiv lactoză, celuloză microcristalină, talc, acid stearic și / sau sărurile sale, și un înveliș, în care miezul suplimentar acesta cuprinde croscarmeloză sodică și polivinilpirolidonă cu greutate moleculară mică în următorul raport,% în greutate.:
2. Formă de dozare solidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că lactoza este utilizată împreună ca lactoză 200 mesh și lactoză Spreydrai.
3. Formă de dozare solidă conform revendicării 1, în care stearatul de magneziu este utilizat ca sare de acid stearic.
4. Formă de dozare solidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se utilizează un sistem de pulbere numit Opadrai II pentru prepararea cochiliei.
5. Metodă de preparare a unei forme de dozare solidă din revendicarea 1, care cuprinde etapele de amestecarea unei pulberi de sulfat acid de clopidogrel și o parte din lactoză, amestecul rezultat este umezit cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă cu greutate moleculară mică, granulatul umed este uscat, cernut și măcinat, produsul rezultat este amestecat cu restul de lactoză, microcristalină celuloză și croscarmeloză sodică, pudrate cu un amestec de talc și acid stearic și / sau sărurile sale, tabletați cu simultan desprăfuirea tabletele obținute, apoi tabletele shell -kernel aplicat prin pulverizarea unei suspensii apoase care conține alcool polivinilic, dioxid de titan, polietilenglicol, talc, carmin, lac de aluminiu galben, lac de aluminiu roșu și galben chinolină lac aluminiu.
6. Procedeu de preparare conform revendicării 5, în care pulberile amestecate de sulfat acid de clopidogrel și lactoză 200 mesh, amestecul rezultat este umezit cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă cu greutate moleculară mică, granulatul umed este uscat, cernut și măcinat, produsul rezultat este amestecat cu lactoză Spreydray, celuloză microcristalină și croscarmeloză sodică , pudrate cu un amestec de talc și acid stearic și / sau sărurile sale, tabletați cu desprăfuire simultană a tabletelor obținute, atunci tableta core-shell aplicate prin pulverizare suspensie apoasă Eniya conținând alcool polivinilic, carmin, dioxid de titan, polietilenglicol, talc, lac de aluminiu galben, lac de aluminiu roșu și chinolină lac de aluminiu galben.
7. Procedeu de fabricare conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că se utilizează o metodă de presare progresivă pentru tabletare.
Registrul intelectual
proprietatea industrială
125009, Moscova, Centru,
Brusov per. d.7-61
Articole similare
Trimiteți-le prietenilor: