Farmacologie clinică
Capecitabina este un derivat al carbamatului de fluorpirimidină, un agent citotoxic oral care activează în țesutul tumoral și exercită asupra acestuia un efect citotoxic selectiv. In vitro, capecitabina nu are un efect citotoxic, se transformă in vivo în 5-fluorouracil (5-FU), care suferă un metabolism suplimentar. Formarea 5-FU apare în țesutul tumoral sub influența factorului angiogenic tumoral - timidină fosforilază, care minimizează efectul sistemic al 5-FU asupra țesuturilor sănătoase ale corpului.
biotransformare secvențială enzimatică capecitabinei este 5-FU produce o concentrație mai mare de medicament în țesuturi tumorale decât în țesuturile sănătoase înconjurătoare. Activitatea fosforylazei de timidină în tumora colorectală primară este, de asemenea, de 4 ori mai mare decât în țesuturile sănătoase adiacente.
Celulele tumorale la pacientii cu cancer de san, de stomac, cancerul colorectal, de col uterin și ovarian, conține o concentrație mai mare de timidin fosforilaza capabile să transforme 5'-DFUR (5'-deoxi-5-fluorouridinei) este 5-FU decât în corespunzătoare normale țesuturi. Atât celulele sanatoase si tumorale metabolizează 5-FU în 5-fluor-2-deoxiuridină monofosfat (FdUMF) și trifosfat 5-fluorouridinei (FUTF). Acești metaboliți dăunează celulelor prin două mecanisme diferite.
Mai întâi, FUUM și cofactorul folic N5-10-metiltetrahidrofolat se leagă la timidilat sintaza (TC) pentru a forma un complex terțiar legat covalent. Această legare inhibă formarea timidilatului din uracil. Tim id lat este un precursor esențial al trifosfatului de timidină, care la rândul său este extrem de important pentru sinteza ADN-ului, astfel încât lipsa acestei substanțe poate duce la inhibarea diviziunii celulare.
În al doilea rând, în timpul sintezei ARN, enzimele transcripționale ale nucleului pot include în mod eronat FUTM în el în locul uridin trifosfatului (UTP). Această "eroare" metabolică perturbă procesarea ARN și sinteza proteinelor.
După capecitabină administrată oral este absorbit rapid și complet, după care transformarea are loc în metabolitul său 5'-deoxi-5-fluorocitidină (5'-DFCR) și 5'-DFUR. Alimentele scad viteza de absorbție a capecitabinei, ci prin aria de sub curba „concentrație-timp“ (ASC) 5'-DFUR și metabolitul următor 5-FU afectează ușor. Cu o singură doză de capecitabină la pacienții cu tumori solide (Cmax), capecitabina a fost de 2,96 μg / ml, 5'-DFUR - 5,73 μg / ml. Timpul pentru atingerea concentrației maxime (Tmax) a capecitabinei este de 2 ore (0,27-4,05 ore), 5'-DFUR - 2 ore (0,5-4,13 ore). AUC0-24 h pentru capecitabină a fost de 3,97 μg x h / ml, pentru 5'-DFUR - 10,87 μg x h / ml; AUCinf capecitabină - 5,12 μg x h / ml, 5'-DFUR - 12,1 μg x h / ml.
Distribuția (legarea cu proteine)
In vitro, capecitabina, 5'-DFTST, 5'-DFUR și 5-FU se leagă la proteine (în principal albumina serică) cu 54%, 10%, 62% și, respectiv, 10%.
Capecitabina este metabolizat în principal în ficat prin expunerea carboxilesterază la metabolitul 5'-DFCR, care este apoi transformată în 5'-DFUR prin expunere citidin dezaminază, localizată în principal în ficat și țesuturile tumorale. transformare suplimentară la metabolitul activ al citostatic 5-FU apare predominant în țesutul tumoral sub influența timidina. Capecitabina devin metaboliți citotoxici numai după conversia la 5-FU și 5-FU metaboliți.
5FU catabolizata în continuare la metaboliți inactivi - dihidro-5-fluorouracil (FUN2), acid 5-ftorureidopropionovoy (FUPK) și α-fluoro-β-alanină (FBAL) sub acțiunea dihidropirimidin dehidrogenază (DPD), activitatea care limitează viteza de reacție .
T1 / 2 capecitabină, 5'-DFUR, a fost de aproximativ 0,8 și respectiv 0,6 ore. În intervalul dozelor terapeutice, parametrii farmacocinetici ai capecitabinei și ai metaboliților săi, cu excepția 5-FU, sunt dependenți de doză.
După administrarea de capecitabină, metaboliții săi se excretă în principal în urină. Majoritatea (aproximativ 95%) dintr-o doza de capecitabină primit excretat în urină (metabolit principal în urină este FBAL (aproximativ 57% din doză), aproximativ 3% din doza - nemodificată). Cu fecale, aproximativ 2,6% este excretat.
Farmacocinetica în diferite grupuri clinice
Paul, prezența sau absența metastazelor la ficat inainte de inceperea tratamentului, indicele de starea generală a pacientului, concentrația de bilirubină totală, albumina serică, ALT și activitatea ACT a avut nici o influență semnificativă asupra farmacocineticii 5'-DFUR, 5-FU și FBAL.
Pacienți cu afecțiuni hepatice metastatice: la pacienții cu tulburări hepatice ușoare până la moderate cauzate de metastaze, nu există modificări clinice semnificative ale farmacocineticii capecitabinei. Datele privind parametrii farmacocinetici la pacienții cu insuficiență severă a funcției hepatice lipsesc.
Pacienți cu insuficiență renală: farmacocinetica capecitabinei și 5-FU nu depinde de clearance-ul creatininei (CC). QC afectează valoarea AUC 5'-DFUR - precursorul imediat al 5-FU (ASC crește cu aproximativ 35%, în timp ce reducerea QC 50%).
Pacienți vârstnici: vârsta nu a afectat farmacocinetica 5'-DFUR și 5-FU.
Cursa. Farmacocinetica capecitabinei la pacienții din rasa Negroid nu a fost diferită de cea la pacienții din rasa caucazoidă.
Forma de eliberare și compoziție
Articole similare
-
Anaprilin instrucțiuni de utilizare, preț, recenzii - medicamente, medicamente - portal medical -
-
Vobilon manual de utilizare, preț, recenzii - medicamente, medicamente - portal medical -
Trimiteți-le prietenilor: